Investigadores del CIB Margarita Salas desarrollan más de quince proyectos relacionados con la pandemia de la COVID-19

Desde que el 31 de diciembre de 2019 se informó de la existencia de varios casos de una neumonía atípica de origen desconocido, que se demostraron causados por un nuevo virus, el SARS-CoV-2, la comunidad científica se ha organizado a una velocidad sin precedentes para luchar contra este virus y la búsqueda de tratamientos eficaces para la COVID-19, la enfermedad que causa.

En este contexto, el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) acaba de constituir la Plataforma Temática Interdisciplinar (PTI) Salud Global, que moviliza a grupos de investigación de diferentes centros del CSIC para abordar, en colaboración con otras instituciones, administración pública y empresas, a través de la investigación y la innovación, los objetivos más relevantes en esta área. En sus inicios, la PTI se orientará al estudio de la pandemia de la COVID-19 desde un abordaje plural que cubra todos los ángulos de esta pandemia. 

Diversos grupos del CIB Margarita Salas forman parte de esta plataforma, y coordinan proyectos científicos para atajar la pandemia, desde diferentes perspectivas.

A continuación, resumimos los detalles principales de los mismos.

María Montoya, grupo de Inmunología viral

El Proyecto INFLACOVID, financiado por el CSIC, se ocupará del estudio de los mecanismos de inflamación en la infección por SARS-CoV-2, mediante el establecimiento de los determinantes virales que modulan este proceso, utilizándolos para el desarrollo de nuevas estrategias para controlar la inflamación que puedan resultar en posibles tratamientos en pacientes graves.

Ángel Corbí y Miguel A. Vega, grupo de Biología de las células mieloides

La identificación de biomarcadores de pronóstico para la gravedad y progresión de la COVID-19 es crucial para predecir los riesgos de muerte en pacientes de esta enfermedad, caracterizada por una hiperinflamación y fibrosis exacerbada, priorizar en consecuencia los recursos de atención médica y seleccionar tratamientos terapéuticos adecuados. La patología de la COVID-19 es secundaria a defectos en interferones (IFN) de tipo I y respuestas pulmonares inflamatorias y fibróticas exacerbadas, y se asocia con un aumento en los macrófagos patológicos caracterizados por la expresión del factor de transcripción MAFB. Como MAFB y MAF limitan la producción de citoquinas proinflamatorias y de IFN tipo I, respectivamente, en el proyecto se propone que los genes dependientes de MAFB/MAF son biomarcadores potenciales para la COVID-19. Para abordar esta hipótesis, y utilizando los datos transcripcionales generados por el grupo de los Dres. Corbí y Vega y otros, se determinarán los niveles séricos de factores solubles dependientes de MAFB / MAF en pacientes leves y severos para identificar biomarcadores pronósticos precisos para la gravedad de COVID-19 y su progresión.

Fernando Díaz, grupo de Agentes estabilizantes de microtúbulos

Los microtúbulos tienen un papel crucial en el tráfico intracelular, constituyendo una de las vías más empleadas para la entrada y/o salida de viriones en múltiples procesos infecciosos, incluyendo algunos desencadenados por beta-coronavirus. El proyecto desarrollado por el Dr. Díaz, financiado por el Fondo COVID19-ISCIII, estudiará si este componente del citoesqueleto participa también en el proceso de internalización y liberación del SARS-CoV-2. De ser así, estas estructuras podrían constituir una diana efectiva para detener la replicación del virus y fármacos dirigidos a la tubulina, de los que el  grupo dispone de una amplia colección, podrían resultar en antivirales eficientes frente a este virus.

Valle Palomo, grupo de Biosensores y Química Biológica

Participan en el proyecto liderado por el Dr. Fernando Díaz ocupándose del diseño y síntesis de las diferentes secuencias peptídicas de unión a transportadores moleculares que se conjugarán con diferentes fluoróforos, incluyendo nanopartículas luminiscentes Quantum Dots.

Ignacio Casal, grupo de Mecanismos de metástasis tumoral

El Dr. Ignacio Casal participa en un proyecto coordinado por el Dr. Fernando Corrales (CNB), con financiación del CSIC, que se ocupará del estudio de la interacción del SARS-CoV-2 y el huésped a nivel proteómico. En concreto se centrará en el estudio del motivo RGD presente en la proteína S del virus SARS-CoV-2 y la posibilidad de que pueda ser bloqueado por anticuerpos, impidiendo así la unión del virus a integrinas en lo que podría constituir una interesante diana terapéutica alternativa al receptor ACE-2.

Sonsoles Martín Santamaría, grupo de Química Biológica Computacional

Este grupo participa en un proyecto multidisciplinar coordinado junto a Mª Jesús Pérez (IQM-CSIC) y financiado por el CSIC, que se ocupará de la identificación, diseño y elucidación estructural de inhibidores dirigidos a la unión del SARS-CoV-2 con el receptor ACE2, con el objetivo de bloquear la entrada del virus en las células, en un paso que resulta clave en el ciclo de replicación de este.

Antonio Romero, grupo de Biología estructural de proteínas

El proyecto liderado por el grupo del Dr. Romero se centra en el diseño, síntesis y evaluación de inhibidores de cisteína proteasas del SARS-CoV-2, basados en trabajos previos realizados con el virus del SARS-CoV, y la similitud del genoma de éste con el del SARS-CoV-2, causante de la actual pandemia de la COVID-19. En concreto, se buscarán nuevos inhibidores frente a las dos cisteín proteasas del virus: la proteasa principal del coronavirus (Mpro) y una proteasa tipo papaína (PLpro). El grupo del CIB participará en el clonaje de las dos cisteín proteasas del virus con el objetivo de ensayar la actividad enzimática de los nuevos inhibidores, que serán sintetizados en el grupo de Química Orgánica y Médica de la Universidad Jaume I, colaboradores en el proyecto. Además, se resolverán también las estructuras tridimensionales de las proteasas con los inhibidores más activos.

Eduardo Rial, grupo de Metabolismo Energético y Desarrollo de Fármacos

Cuando un virus infecta a un organismo, secuestra el metabolismo celular de las células infectadas para proveerse de la energía y de los precursores para la síntesis de las macromoléculas necesarias para la generación de nuevas partículas virales. Este proyecto, financiado por el CSIC, persigue el estudio de la reprogramación metabólica del hospedador inducido por el virus SARS-CoV-2. El conocimiento de los mecanismos moleculares de este proceso debería servir de indicativo de la evolución de la infección y permitiría evaluar la eficacia de fármacos específicos que puedan revertir la reprogramación del metabolismo celular.

Dolores Pérez Sala, grupo de Modificación postraduccional de proteínas

La vimentina es una proteína del citoesqueleto que juega un importante papel en la entrada en la célula y/o en la replicación de ciertos virus, entre los que se encuentra SARS-CoV, el virus causante del síndrome respiratorio agudo severo en 2002. La vimentina también se encuentra presente en las células que infecta SARS-CoV-2, causante de COVID-19. El objetivo del trabajo iniciado por el grupo de Modificación postraduccional de proteínas dirigido por la Dra. Pérez Sala es comprobar si la vimentina también interacciona con SARS-CoV-2, constituyendo un correceptor de este virus, y en ese caso, explorar estrategias que bloqueen esta interacción y que puedan tener una aplicación terapéutica.

Ana Martínez, Carmen Gil y Nuria E. Campillo, grupo de Química médica y biológica traslacional

Son varios los proyectos propuestos desde el CIB Margarita Salas que buscan encontrar medicamentos eficaces para el tratamiento de pacientes de COVID-19 mediante el reposicionamiento de fármacos. El proyecto, con financiación del CSIC, del grupo de Química médica y biológica traslacional, trabaja en la identificación de fármacos en uso comercial o en desarrollos clínicos en marcha que puedan iniciar de inmediato un ensayo clínico fase II/III, a partir de quimiotecas de compuestos aprobados por la FDA o la EMA y mediante cribados virtuales. También se estudiará el posible reposicionamiento de inhibidores de GSK-3 para el tratamiento de la COVID-19.

Carmen Gil, grupo de Química médica y biológica traslacional

Un nuevo proyecto del grupo de Química médica y biológica traslacional persigue la identificación de fármacos eficaces frente al virus SARS-CoV-2 que actúen a nivel de la inhibición de la quinasa de lípidos PIKfyve. A partir de prototipos novedosos previamente identificados por el grupo de investigación como inhibidores virtuales de esta quinasa y tras validar experimentalmente su efecto antiviral frente a SARS-CoV-2, se propone un programa de optimización de antivirales de amplio espectro. Se buscará el aumento de potencia antiviral y de ventana terapéutica, utilizando tanto el ensayo enzimático como los modelos subrogados de la infección con diferentes pseudotipos de SARS-CoV-2 que incluyan algunas de las mutaciones recientemente descubiertas. Al modular una diana del hospedador de la infección viral, los antivirales de amplio espectro propuestos, no solo tendrán acción frente a SARS-CoV-2 sino también frente a otros virus altamente patógenos, como el Ebola o Zika, que comparten la vía endocítica en su infección al ser humano.

Cristina Vega, grupo de Biología Estructural de las Interacciones Huésped-Patógeno, y Santiago Rodríguez de Córdoba, grupo de Patología Molecular y Genética del Complemento

Los grupos de la Dra. María Cristina Vega y el Dr. Santiago Rodríguez de Córdoba han unido fuerzas para desarrollar soluciones terapéuticas innovadoras para el tratamiento de la herida pulmonar aguda (ALI, acute lung injury) y el síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS, acute respiratory distress syndrome). El proyecto, denominado DALI5, investigará si los biológicos previamente desarrollados por estos investigadores en proyectos financiados (COMPLEMENTO II-CM y DeCOV-DT) para inhibir el eje C5a-C5aR1 del sistema del complemento tienen potencial terapéutico para controlar la devastadora reacción inflamatoria que se asocia con las formas graves de COVID-19. El proyecto determinará la capacidad de estos productos biológicos para bloquear la cascada de señalización C5a-C5aR1 en las células inmunes. Además, utilizando modelos de ratón relevantes para COVID-19, analizará cómo administrar estos productos biológicos al tejido pulmonar y evaluará su eficacia in vivo para bloquear el eje C5a-C5aR1.

Vicente Larraga, grupo de Parasitología Molecular

Este grupo desarrolla un proyecto de búsqueda de una vacuna novedosa de ADN recombinante, con financiación del CSIC, que introduce, en lugar del parásito atenuado -o un fragmento del mismo- o una proteína purificada, el gen de un antígeno del parásito que induzca protección frente a la infección del mismo. Este grupo tiene la experiencia de haber desarrollado una vacuna con estas características, que protege frente a la leishmaniasis canina y que se encuentra ya en Fase IV (petición a la Agencia Europea del Medicamento del permiso de fabricación y comercialización) y el proceso de escalado industrial del candidato a vacuna ya se ha realizado, lo que, en el caso de una vacuna anti SARS-CoV-2, adelantaría notablemente la fase industrial de fabricación, las pruebas en humanos y su producción posterior.

Luisa Botella, grupo de Investigación traslacional en Enfermedades raras con implicación vascular: del laboratorio a los pacientes

El grupo liderado por la Dra. Luisa Botella en el CIB Margarita Salas colabora en el proyecto DRAINCOV (Detección RÁpida de INmunoglobulinas (IgA secretora, IgGs e IgMs) para el diagnóstico precoz del SARS-COV-2) liderado por el Dr. Francisco Jesús Gámiz (Universidad de Granada). Este proyecto persigue el desarrollo de un biosensor portátil de grafeno que proporcione una sensibilidad y precisión equiparables a las de la RT-qPCR, pero en los tiempos de respuesta y sencillez de manejo de los test serológicos rápidos. El dispositivo permitiría la detección de i) la infección temprana (incluso asintomática) cuantificando IgA secretora en la saliva, ii) el curso de la infección en la fase aguda mediante la medición de la concentración de IgM y iii) la superación de la infección y la potencial inmunización del individuo mediante la determinación de IgGs en plasma.

El grupo de la Dra. Botella aportará al proyecto muestras de plasma procedentes de población control, recolectadas entre 2007 y 2017, y por tanto libres de SARS-CoV-2. Además, colaborarán con el grupo de la Universidad de Granada en la preparación de transfecciones transitorias de la proteína S del virus en líneas celulares COS-7 y células HEK 29 (procedentes tanto del Servicio de Cultivos Celulares del CIB, como de colección propia del grupo del CIB) en las que se determinará el nivel de expresión de la misma (tanto de RNA como de la propia proteína).

Donación de librerías de compuestos para su evaluación farmacológica frente al SARS-CoV-2

El grupo de Agentes estabilizantes de microtúbulos dirigido por el Dr. Fernando Díaz dispone de una de las mayores bibliotecas mundiales de compuestos moduladores de microtúbulos que se ha donado al CNB, al grupo de Pablo Gastaminza, para ser evaluada en la búsqueda de compuestos que inhiban de manera eficiente la replicación vírica.

Adicionalmente, el grupo de Metabolismo energético y desarrollo de fármacos dirigido por el Dr. José María Sanchéz-Puelles ha donado también para su evaluación al CNB la librería comercial de compuestos Sprestwick, que contiene una colección de más de mil fármacos fuera de patente, de una gran diversidad química y farmacológica, así como de biodisponibilidad y seguridad conocidas en humanos.

Mercedes Jiménez, grupo de Bioquímica de sistemas de la división bacteriana, y Nuria E. Campillo, grupo de Química médica y biológica traslacional

Ambas investigadoras, participan en el proyecto, financiado por el CSIC, “Análisis científico, filosófico y social de la COVID-19: repercusión social, implicaciones éticas y cultura de la prevención frente a las pandemias” coordinado por la Dra. Matilde Canelles, del Instituto de Filosofía Social.

Mercedes Jiménez, grupo de Bioquímica de sistemas de la división bacteriana

Además, Mercedes Jiménez coordina el proyecto “Investigación y diseño de material y actividades de divulgación científica sobre COVID-19 destinados a los sectores juveniles de la población española”, financiado por el Fondo de Recuperación Europeo y enmarcado en el "Foro Social: Escuchar para cambiar" de la PTI Salud Global del CSIC.

De carácter práctico, el proyecto está enfocado a la concienciación en el ámbito juvenil mediante el desarrollo de una comunicación eficaz del conocimiento científico generado con ocasión de la pandemia de COVID-19. Así mismo, se analizarán los múltiples aspectos que han contribuido a la inacción o rechazo de las medidas preventivas elementales y se pretende contribuir a modificar conductas para la adopción de actitudes seguras contra las pandemias en general, motivando la corresponsabilidad juvenil haciéndoles participar como centro activo, ante la recompensa de poder sentirse parte del proceso de recuperación.