Biología Estructural de Proteínas

Miembros del grupo (de izquierda a derecha): Andrea Flores, Mercedes Spínola, Federico M. Ruiz, Elena Santillana, Irene Davó, Antonio Romero y Javier Medrano.

Las enfermedades infecciosas son la principal causa de mortalidad en el mundo y constituyen un enorme reto para la salud pública. A pesar de los recientes avances aportados por diferentes estudios bioquímicos y estructurales de una serie de factores patogénicos, es necesario conocer más detalladamente las dianas asociadas con resistencia antibiótica y patogénesis bacteriana para poder combatir eficazmente este tipo de enfermedades. Las aproximaciones actuales se basan en dos estrategias, 1) la inhibición de aquellos componentes proteicos esenciales para la supervivencia bacteriana como son los que mantienen la integridad de la pared celular y, 2) la inhibición de los factores de virulencia.

Nuestro objetivo es comprender mejor los mecanismos de patogenicidad desplegados por organismos gram-negativos mediante una aproximación estructural.

PRINCIPALES LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN

1. β-lactamasas y sistemas toxina-antitoxina bacterianos. El número de carbapenemasas de clase D identificadas en hospitales de todo el mundo sigue creciendo de forma significativa. La mayor parte se han aislado de patógenos gram-negativos. Nuestros esfuerzos más recientes tratan de correlacionar las mutaciones exhibidas con resistencia en nuevas subfamilias de oxacillinasas para diseñar así estrategias de síntesis de nuevos antimicrobianos.

Por otro lado, caracterizar el sistema toxina-antitoxina AbkA/AbkB en A. baumannii, relacionado con virulencia, y necesario para su mantenimiento en los plásmidos portadores de estos genes.

2. Sistema de secreción tipo VI (T6SS). Dada la dificultad de este sistema hemos diseñado una estrategia para tratar de resolver cada componente individualmente y proceder a su ensamblaje posterior in silico. Hemos resuelto la estructura de Hcp (TssD) de A. baumannii caracterizando su estado de agregación mediante microscopía electrónica. Se produjeron anticuerpos policlonales específicos para Hcp demostrándose que el sistema T6SS es activo en varias cepas clínicas patógenas de este organismo.

Recientemente reportamos la estructura cristalina de VgrG1 de P. aeruginosa. Nuestro estudio revela varias características notables en la estructura que podrían relacionarse con el papel a nivel funcional de los dos segmentos principales de VgrG1: la cabeza ("head") como el armazón de carga y la aguja (β-roll spike) con implicaciones en procesos de punción de la membrana celular y como portador de toxinas.