Descripción

Los esteroides son medicamentos estratégicos en nuestro sistema de salud y por ello el proyecto FRONTEST se propone innovar sus procesos de producción biotecnológica actualmente basados en el empleo de esteroles naturales utilizando tecnologías avanzadas de ingeniería metabólica y biología sintética usando Mycocilibacterium smegmatis como factoría celular. Como primer objetivo se desarrolla la biosíntesis de sintonas esteroideas C22 con cadena lateral que se utilizan en la semisíntesis de progesterona y ácidos biliares. Para ello se construirán mediante un diseño racional mutantes de M. smegmatis modificando los genes implicados en la degradación de la cadena lateral de los esteroles. El segundo objetivo se enfoca en optimizar el rendimiento en la producción de las sintonas reduciendo la acumulación de metabolitos contaminantes, ya sea delecionando o suplementando genes en una segunda ronda de mutagénesis. Mediante estos dos objetivos se conseguirá además completar de manera precisa el conocimiento de la ruta catabólica de degradación del colesterol de gran relevancia en la patogénesis de la tuberculosis. El tercer objetivo muy innovador, pero también arriesgado, consiste en el estudio de la ruta de degradación del colesterol en Caenebius tardaugens, una bacteria singular, ya que nuestros datos preliminares sugieren que los esteroles se metabolizan a través de la formación de progesterona y por lo tanto se trataría de una nueva ruta no descrita hasta la fecha. Estos estudios permitirán además generar una nueva metodología para la producción en una sola etapa de progesterona a partir de esteroles naturales y desarrollar una producción a priori más eficiente de sintonas esteroideas C19 diseñando a la carta una nueva ruta catabólica de esteroles con muchos menos pasos que las rutas naturales descritas hasta la fecha.