Desvelan cómo los genes saltarines se insertan en regiones seguras del genoma

Un trabajo publicado en la revista Nature Commun. por el grupo del Dr. Carlos Fernández-Tornero en el Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CSIC) ha identificado el mecanismo que permite a ciertos transposones, también llamados genes saltarines, insertarse en regiones seguras del genoma, lo que facilita la adaptación a nuevas condiciones externas sin provocar mutaciones peligrosas. Este estudio, resultado de una colaboración internacional con el CNRS (Francia), abre el camino para mejorar los vectores virales utilizados en terapia génica contra enfermedades como el cáncer, la hemofilia o la ceguera congénita.

Este trabajo proporciona detalles a nivel atómico de la interacción entre la proteína que cataliza las inserciones del transposón más abundante en la levadura del pan y la ARN polimerasa III, un complejo enzimático que se une al ADN para sintetizar ARN. Dicha interacción determina la inserción del transposón en regiones del genoma que no contienen genes esenciales.

“El desplazamiento de los transposones dentro del genoma permite a los seres vivos desarrollar nuevas funciones celulares y, por tanto, adaptarse a distintos entornos, pero puede suponer una amenaza si creara mutaciones nocivas”, explica Sonia Huecas, investigadora del CIB Margarita Salas del CSIC y una de las autoras principales del estudio. Y añade: “De hecho, más de un centenar de enfermedades hereditarias se han atribuido a nuevas inserciones de transposones”.

“Mediante el uso de la criomicroscopía electrónica, describimos cómo una región sin plegar de la proteína que inserta al transposón se acopla en una grieta de la superficie de la ARN polimerasa III”, comenta Carlos Fernández Tornero del CIB-CSIC, quien ha codirigido el estudio junto a Pascale Lesage del Institut de Recherche Saint Louis. “Pero lo que más nos ha sorprendido es que esta interacción reconfigura la ARN polimerasa III para que quede atrapada más tiempo sobre el ADN y así incrementar las posibilidades de inserción del transposón en lugares seguros del genoma de la levadura”, añade Tornero.

Además de suponer un gran avance para la investigación básica, este estudio puede ayudar a mejorar los vectores virales utilizados en terapia génica, que en la actualidad se integran en regiones ricas en genes, donde pueden tener efectos nocivos. Los investigadores planean emplear la nueva información atómica sobre la interacción para diseñar un motivo capaz de dirigir los vectores de terapia génica hacia regiones seguras del genoma y limitar así su potencial mutagénico. 

Referencia: Structural basis of Ty1 integrase tethering to RNA polymerase III for targeted retrotransposon integration. Phong Quoc Nguyen, Sonia Huecas, Amna Asif-Laidin, Adrián Plaza-Pegueroles, Beatrice Capuzzi, Noé Palmic, Christine Conesa, Joël Acker, Juan Reguera, Pascale Lesage & Carlos Fernández-Tornero (2023). Nat Commun 14, 1729. https://doi.org/10.1038/s41467-023-37109-4

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Nota de Prensa del CSIC: enlace.