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El objetivo del laboratorio es estudiar el papel de endoglina en la fisiopatología. Endoglina es una glicoproteína homodimérica de membrana con un tamaño de 180-kDa. Está altamente expresada en células endoteliales y sincitiotrofoblastos, y en menores niveles en monocitos activados/macrófagos, así como en células mesenquimales, fibroblastos, y células vasculares de músculo liso. En las células endoteliales, endoglina es un componente del complejo receptor de la familia del factor de crecimiento transformante (TGF-β) y además participa en la adhesión celular mediada por integrinas.

La familia del TGF-β incluye las subfamilias de las proteínas morfogenéticas del hueso (BMP; bone morphogenetic proteins), activinas y TGF-β. Los miembros de la familia del TGF-β ejercen sus funciones biológicas a través de un complejo receptor que incluye las serina/treonina quinasas tipo I (TβRI) y tipo II (TβRII) y los receptores auxiliares endoglina o betaglicano. En las células endoteliales, endoglina y ALK1 (un tipo de TβRI) en este complejo actúan como receptores para BMP9, BMP10 y otros miembros de la familia. Después de la unión del ligando al complejo receptor, ALK1 inicia la vía de señalización mediante fosforilación de la familia de proteínas Smad. Por otra parte, endoglina endotelial es un receptor de adhesión que interacciona con integrinas de leucocitos, plaquetas y células murales vasculares. La participación de endoglina en estas vías de señalización es crucial para la regulación de diversos procesos fisiopatológicos, incluidos los relacionados con el sistema cardiovascular. En este contexto, endoglina se asocia con una amplia gama de condiciones, incluidas la angiogénesis fisiológica y patológica, patología vascular, preeclampsia, vascularización tumoral, hemostasia o malignidad tumoral.

Endoglina tiene importantes implicaciones en la fisiopatología vascular. Así, mutaciones en el gen de endoglina son responsables de la Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria tipo 1 (HHT1), una displasia vascular autosómica dominante asociada con frecuentes epistaxis, hemorragias gastrointestinales, telangiectasias cutáneas, y malformaciones arteriovenosas en pulmón, hígado y cerebro. Endoglina juega un papel importante en el remodelado vascular y en el desarrollo cardiovascular. Su expresión está regulada durante el desarrollo del corazón; está altamente aumentada en el endocardio durante la formación de la válvula y en las células mesenquimales del canal atrioventricular durante la formación del septo del corazón. Su papel en la morfogénesis se ha visto confirmado por el hallazgo de que embriones de ratones homocigotos para un mutante de endoglina mueren a los 10-10.5 días postcoitum debido a anomalías vasculares y cardíacas. Además, endoglina juega un papel en la homeostasis vascular regulando la vasodilatación dependiente de óxido nítrico y y es un ligando de integrinas implicado en los procesos de adhesión de células endoteliales durante condiciones inflamatorias patológicas y en la hemostasia primaria. Además, una forma circulante de endoglina, también denominada endoglina soluble, cuyos niveles aumentan anormalmente en diferentes condiciones patológicas, como la preeclampsia, parece actuar como antagonista de la endoglina unida a membrana y como competidor de la interacción fibrinógeno-integrina en la formación de trombos dependientes de plaquetas. Estos estudios sugieren que la endoglina unida a membrana y la endoglina circulante son componentes importantes involucrados en la homeostasis y hemostasia vascular.

A pesar de su importancia en la fisiopatología humana, se desconocen en gran medida los mecanismos por los cuales endoglina actúa en dichos procesos biológicos y enfermedades. Nuestra actual línea de investigación pretende profundizar en el conocimiento de la expresión, estructura y función de endoglina, lo que permitirá entender mejor los mecanismos moleculares por los cuales esta proteína está implicada en la patología humana.

Telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT) y el sistema TGF-β en células endoteliales. Los heterodímeros BMP9 / BMP10 se unen al complejo compuesto por receptores tipo I (R-I) y tipo II (R-II), y endoglina. Tras la unión del ligando, las proteínas Smad translocan al núcleo. Las proteínas BMP9, Endoglin, ALK1 y Smad4 están codificadas por los genes GDF2, ENG, ACVRL1 y MADH4, cuyas mutaciones dan lugar a HHT5, HHT1, HHT2 y JPHT, respectivamente. Adaptado de Bernabeu et al. [2020].