Descripción
Las endolisinas son enzimas codificadas por fagos cuya función es hidrolizar el peptidoglicano de la bacteria hospedadora al final del ciclo lítico del fago, permitiendo la diseminación de la progenie fágica. En los últimos años y para hacer frente a muchos patógenos bacterianos, se ha descrito el uso de una gran variedad de endolisinas que, tras su expresión recombinante y su purificación, se añaden exógenamente. En este contexto terapéutico, estas enzimas especializadas se llaman también enzibióticos, y representan una gran esperanza en su futura aplicación clínica por sus diversas ventajas frente a los antibióticos. Entre ellas se pueden citar: a) la mayoría presenta especificidad a distintos niveles (cepa, especie, género…) y, en consecuencia, no afectan a la microbiota habitual; b) no se han descrito hasta el momento bacterias resistentes frente a estas enzimas, probablemente porque su diana (el peptidoglicano) es una estructura esencial muy conservada entre las bacterias; c) por la misma razón, son igualmente efectivas frente a cepas multirresistentes; d) tienen también actividad antimicrobiana frente a bacterias que forman biopelículas que son, generalmente, refractarias a la acción de los antibióticos; e) son eficaces en todo tipo de estado metabólico bacteriano; f) pueden ser más baratas de producir que cualquier antibiótico. Los numerosos artículos que se están publicando en los últimos años proporcionan un argumento adicional del interés que esta estrategia está despertando entre la comunidad científica y empresarial, y contribuyen a erigir estos agentes como una alternativa real para luchar contra la gran amenaza de los patógenos multirresistentes a corto plazo.
Hace unos años construimos las enzimas quiméricas más potentes hasta la fecha frente a neumococo (Cpl-711 y PL3), que contienen un dominio catalítico (lisozima o amidasa) y un dominio de unión al sustrato dependiente de colina. Esta característica hace que este tipo de enzimas sean estrictamente específicas frente a neumococo. Además, hemos caracterizado otros enzibióticos con un rango de huésped más amplio, como Cpl-7S y Csl2. También estamos construyendo nuevos enzibióticos frente a patógenos respiratorios Gram-negativos, como Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii. Todas estas enzimas se prueban en diferentes ensayos in vitro con cultivos bacterianos planctónicos y en forma de biopelículas, y los resultados se validan en distintos modelos animales de infección, como ratones o peces cebra. Además, estamos utilizando diferentes tipos de nanopartículas para cargar o inmovilizar los enzibióticos más potentes con el objetivo de poder dirigirlas a nichos específicos y controlar su posterior liberación para que puedan ejercer su actividad bactericida contra un patógeno determinado sin afectar al resto de la población bacteriana.
Nuestros esfuerzos se centran ahora en el diseño de nuevos enzibióticos "a la carta" que contengan un dominio catalítico fusionado a módulos de reconocimiento específico de la pared bacteriana y seleccionados de una librería de variantes de proteínas con el plegamiento de tipo beta-beta solenoide.
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