Revelan Mecanismos de Activación de Enzimas Clave para la Evolución, la Diversidad Genética y Transmisión de Genes de Resistencia a Antibióticos

Un trabajo publicado en la revista Nature por el grupo liderado por el investigador Ernesto Arias en el Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CSIC) arroja luz sobre el mecanismo molecular de la activación de las transposasas. Estas proteínas son responsables de llevar a cabo la movilización de los transposones, uno de los sistemas más abundantes por los que se produce la transmisión horizontal de la información genética. El estudio, realizado en colaboración con la Universidad Johns Hopkins, se ha centrado en la familia de transposones IS21, y aporta información clave para comprender la regulación de la transposición del ADN.

Tradicionalmente, se ha entendido que los seres vivos transmiten su información genética de células madre a células hijas, perpetuando esta información a lo largo de generaciones. Sin embargo, a mediados del siglo XX, Barbara McClintock descubrió que esta información también se podía puede diseminarse horizontalmente entre distintos individuos y especies, un hallazgo que le valió el Nobel en Medicina y Fisiología en 1983. Entre los sistemas más destacados para la transmisión horizontal de información genética se encuentran los transposones.

Los transposones son secuencias de ADN capaces de moverse entre distintas moléculas de ácido nucleico, razón por la cual se les conoce también como genes saltarines. Están presentes en prácticamente en todo tipo de organismos y a menudo representan un alto porcentaje del genoma. Debido a su actividad y prevalencia, los transposones han jugado un papel importante en la evolución y generación de diversidad genética, así como en la diseminación de genes de resistencia a antibióticos y aparición de bacterias multi-resistentes. En humanos, donde se estima que alrededor del 50% del genoma está formado por transposones o secuencias derivadas de ellos, se han visto relacionados con diversos procesos, como la plasticidad neuronal y enfermedades como esquizofrenia o el cáncer. Los transposones, además, se emplean como herramientas biotecnológicas y están mostrando un gran potencial en edición genética.

La movilización de los transposones la llevan a cabo las transposasas. La actividad de estas enzimas debe de estar altamente regulada para evitar que se produzcan roturas de ADN y aparezcan fenómenos de inestabilidad genómica con consecuencias potencialmente letales. En algunos casos, la acción de las transposasas está regulada por proteínas presentes en la célula huésped, mientras que en otros existen factores específicos codificados en el propio transposón que controlan esta actividad. Aunque este proceso ha sido objeto de estudio durante décadas, aún persisten grandes interrogantes sobre su regulación a nivel molecular.

Utilizando técnicas avanzadas de criomicroscopía electrónica, en combinación con ensayos bioquímicos y funcionales, de la Gándara et al. demostraron que una proteína perteneciente a la superfamilia de ATPasas AAA+, llamada IstB, forma un gran complejo para unir y mantener el ADN diana con una configuración altamente específica.  “Esta estructura es esencial para atraer a la transposasa al sitio de inserción”, indica Álvaro de la Gándara, primer firmante del artículo. “La interacción entre las dos proteínas, además, provoca un gran cambio conformacional en la transposasa que desencadena su activación y la reacción de transposición”. Estos descubrimientos ofrecen nuevas perspectivas sobre cómo reguladores de la superfamilia AAA+, como los encontrados en sistemas clásicos como Tn7, Mu y transposones asociados a efectores CRISPR, controlan la remodelación del ADN y la activación de sus respectivas transposasas.

“Los resultados de esta investigación ofrecen una visión detallada a nivel molecular sobre la regulación de las transposasas, una pregunta fundamental que ha intrigado a los científicos durante mucho tiempo", explica Ernesto Arias, coautor del estudio. " Además de mejorar nuestra comprensión de la transposición del ADN, este trabajo tiene el potencial de impulsar nuevas investigaciones y aplicaciones en campos como la biotecnología, la ingeniería genética y la biomedicina”. 

Este trabajo, con amplias ramificaciones para comprender mejor fenómenos como la generación de inestabilidad genómica o la propagación de la resistencia a los antibióticos, subraya la importancia de estudiar los mecanismos moleculares implicados en controlar funciones celulares esenciales.

Referencia: Molecular basis for transposase activation by a dedicated AAA+ ATPase. Álvaro de la Gándara, Mercedes Spínola-Amilibia, Lidia Araújo-Bazán, Rafael Núñez-Ramírez, James M. Berger, Ernesto Arias-Palomo (2024) Nature. DOI: 10.1038/s41586-024-07550-6.