Investigación
Model depicting microtubule lattice repair in matching and mismatching conditions. In the precatastrophe state, MSAs stabilize depolymerizing protofilaments and inhibit depolymerization. In matching conditions, this leads to rapid repair of microtubule defects and resto-ration of microtubule growth. In mismatching conditions, lattice defects persist despite repair due to a switch in protofilament number. The presence of a defect might generate strain in the lattice, which would affect the growing microtubule end and induce catastrophe. [Adapted from PNAS 2021]
22 Dec 2021
Nuevos datos respecto a los mecanismos moleculares de la resistencia a los tratamientos antitumorales por taxanos y la inhibición del funcionamiento de los microtúbulos, presentados en dos trabajos en colaboración internacional
Dos nuevos trabajos recientemente publicados como parte de colaboraciones internacionales por el grupo del Dr. Fernando Díaz en el CIB Margarita Salas (CSIC) en las revistas Developmental Cell y PNAS han profundizado en los mecanismos moleculares de funcionamiento de los taxanos y los mecanismos de resistencia de los tumores a estos.
Una de las principales causas del fallo de los tratamientos antitumorales es el desarrollo de resistencias a los mismos. Thakkar et al. presentan en el artículo publicado en Developmental Cell los mecanismos moleculares que subyacen a una de las causas de resistencia a los tratamientos por taxanos: la sobreexpresión de una forma truncada de una proteína moduladora de los microtúbulos que bloquea el acceso de los fármacos a su sitio de unión provocando la resistencia. Además, se ha comprobado que la inhibición del gen BCR-ABL con imatinib impide la expresión de la forma truncada de la proteína, revirtiendo la resistencia y devolviendo la sensibilidad del tumor a los taxanos.
El grupo de Estructura, Función y Farmacología del Citoesqueleto del CIB-CSIC ha contribuido a esta colaboración internacional con las universidades de Notre Dame y el Well Cornell Medical Center determinando los efectos de la proteína truncada en la unión de los fármacos a los microtúbulos, demostrando el bloqueo de la unión concomitante a la pérdida de eficacia del fármaco.
Por otra parte, aunque se conoce que concentraciones muy bajas de taxanos, tres órdenes de magnitud por debajo de la de la tubulina celular, inhiben eficazmente el funcionamiento de los microtúbulos, se desconoce cómo estas pequeñas concentraciones consiguen inhibir esta función uniéndose a una fracción mínima de la tubulina celular.
En el trabajo publicado en la revista PNAS por Rai et al., resultado de la colaboración del CIB-CSIC con las Universidades de Utrech, Londres y Cambridge se ha determinado que la unión de los taxanos a una sola molécula de tubulina en los microtúbulos produce una perturbación estructural que se transmite a lo largo de los mismos afectando a su reconocimiento por otras proteínas y alterando su función. El grupo del CIB Margarita Salas ha contribuido a esta colaboración determinando la estructura de estos microtúbulos alterados en el sincrotrón ALBA (Barcelona).
Referencias:
1.- CLIP-170S is a novel microtubule +TIP variant that confers resistance to taxanes by impairing drug-target engagement. Thakkar, P.V.; Kita, K.; del Castillo, U.; Galletti, G.; Madhukar; N.; Vila-Navarro, E.; Barasoain, I.; Goodson, H.V.; Sackett, D.; Díaz, J.F.; Lu, Y; RoyChoudhary, A.; Molina, H.; Elemento, O.; Shah, M.A.; Giannakakou, P. (2021) Developmental Cell. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2021.09.023
2.- Lattice defects induced by microtubule stabilizing agents exert a long-range effect on microtubule growth by promoting catastrophes. Rai, A.; Liu, T.; Katrukha, E.A.; Estévez-Gallego, J.; Manka, S.W.; Paterson, I; Díaz, J.F.; Kapitein, L.C.; Moores; C and Akhmanova, A. (2021) PNAS. https://doi.org/10.1073/pnas.2112261118