Investigación
01 Jun 2017
Nuevo mecanismo de acción de una familia de agentes estabilizadores de microtúbulos
Los microtúbulos se ocupan de la separación de los cromosomas durante la división celular, actuando como filamentos que se extienden para atrapar a los cromosomas y decrecer posteriormente, tirando de ellos, para separarlos. Este proceso, esencial para la proliferación celular, está desregulado y es invasivo en el caso de tumores y cualquier compuesto que interfiera con él resulta de utilidad antitumoral.
Es por esto que se ha invertido un gran esfuerzo en los últimos años en el diseño de compuestos antitumorales dirigidos a microtúbulos, destacando dos tipos fundamentales: los agentes estabilizantes de microtúbulos, que impiden que estos se encojan separando los cromosomas, más efectivos contra tumores sólidos (mama, ovario, pulmón), y los desestabilizantes de microtúbulos, que los destruyen impidiendo que se unan a los cromosomas, y son de elección para los tumores no sólidos (leucemias). Cada uno de estos agentes antitumorales tiene un sitio de unión distinto en la tubulina.
En este trabajo, publicado en Cell Chemical Biology, el grupo de los Dres Fernando Díaz e Isabel Barasoain, del CIB, presenta el descubrimiento de unos compuestos, las triazolopirimidinas (TPs), que funcionan como agentes estabilizantes de microtúbulos pero con la peculiaridad de que interaccionan con la tubulina en el sitio de unión típico de los agentes desestabilizantes clásicos, como la vinblastina o la eribulina.
Mediante ensayos celulares y bioquímicos y la obtención de la estructura de rayos X a alta resolución del complejo formado entre estos compuestos y su diana, los autores demuestran un nuevo mecanismo molecular de acción de estos compuestos, caracterizado porque en lugar de estabilizar los contactos laterales entre las subunidades de tubulina en microtúbulos, a la manera de los taxanos (los estabilizantes clásicos), se estabilizan los contactos longitudinales.
Además, este estudio ha encontrado también que estos compuestos parecen ser activos en células tumorales multiresistentes a quimioterapia por sobreexpresión de p–glicoproteína en ensayos in vitro. Este es uno de los mecanismos de resistencia general a antitumorales más relevantes en clínica y constituye uno de los principales problemas de la quimioterapia. El descubrimiento de nuevos fármacos con distintos mecanismos de acción y distintas propiedades físico-químicas permite tener nuevas alternativas terapéuticas para los tumores resistentes.
Referencia: Triazolopyrimidines stabilize microtubules by binding to the vinca inhibitor site of tubulin. Gonzalo Sáez-Calvo, Ashwani Sharma, Francisco de Asís Balaguer, Isabel Barasoain, Javier Rodríguez-Salarichs, Natacha Olieric, Hugo Muñoz-Hernández, Manuel Álvaro Berbís, Sebastian Wendeborn, Miguel Angel Peñalva, Ruth Matesanz, Ángeles Canales, Andrea Enrico Prota, Jesús Jiménez-Barbero, José Manuel Andreu, Clemens Lamberth, Michel Olivier Steinmetz y José Fernando Díaz. Cell Chemical Biology. DOI: 10.1016/j.chembiol.2017.05.016
[Crédito de imagen: Cell Chemical Biology]
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