Los factores de transcripción MAFB y MAF como puntos de control en macrófagos de severidad para COVID-19

Un trabajo publicado en Frontiers in Immunology por el grupo de Biología de las Células Mieloides del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB-CSIC) permite hipotetizar un papel clave de los factores de transcripción MAFB y MAF en macrófagos en el desarrollo de la COVID-19 severa. El estudio propone que un cociente elevado entre las expresiones de MAFB y MAF en macrófagos pulmonares podría ser un biomarcador adecuado para estimar la progresión de la enfermedad, y que terapias dirigidas a invertir ese cociente podrían ser efectivas para combatir las formas mas severas de la COVID-19.

Está firmemente establecido que los macrófagos juegan un papel central en la patogénesis de la COVID-19, y que la activación desregulada de los macrófagos pulmonares en respuesta a la infección por SARS-CoV-2 da lugar a lesiones pulmonares vía a las exacerbadas respuestas de citocinas y profibróticas que se producen.

La reciente elucidación de los perfiles transcripcionales de los macrófagos patogénicos FCN1+ (proinflamatorios y derivados de monocitos) y SPP1+ (profibróticos) presentes en los pulmones de pacientes con COVID-19 severo, en combinación con resultados del  grupo del CIB Margarita Salas sobre los factores que dictan la polarización de macrófagos humanos, y con análisis bioinformáticos de datos derivados de experimentos de expresión génica, ha llevado a los autores a proponer que los factores de transcripción MAFB y MAF contribuyen significativamente a la respuesta de los macrófagos a la infección por SARS-CoV-2,  a través de sus efectos modulares sobre los perfiles genéticos y fenotípicos de los macrófagos FCN1+ y SPP1+. Más específicamente, la función de MAFB como un regulador negativo para la producción de interferón (IFN), y su capacidad en condicionar el transcriptoma de los macrófagos pulmonares profibróticos SPP1+, sugiere su participación en la producción defectuosa de IFN tipo I, y en la respuesta profibrótica que caracterizan a la COVID-19 severa. Con respecto a MAF, los resultados del grupo del CIB indican la capacidad de MAF para limitar la expresión de citocinas y quimiocinas proinflamatorias, y su efecto negativo sobre la adquisición del transcriptoma de macrófagos pulmonares FCN1+, los que sugiere su contribución en el desencadenamiento de la "tormenta de citocinas", una de las características principales de la COVID-19.

En base a estos hallazgos, en el artículo de Vega et al. se propone que un valor elevado del cociente  MAFB/MAF de sus respectivas expresiones en macrófagos pulmonares podría servir como una herramienta de diagnóstico precisa de severidad para la COVID-19, y que las terapias dirigidas simultáneamente a silenciar MAFB y sobreexpresar MAF en macrófagos pulmonares podrían constituir estrategias adecuadas para combatir la COVID-19, a través de sus efectos en la reversión de las respuestas inflamatoria y profibrótica exacerbadas que se observan en la COVID-19 severa.

La hipótesis aquí presentada ha proporcionado las bases teórico-experimentales para abordar algunos de los objetivos recogidos en una propuesta a la Fundación BBVA por parte del grupo de Biología Celular Mieloide, y que ha sido recientemente adjudicada en el marco de las Ayudas a Equipos de Investigación Científica SARS-CoV-2 y COVID-19.

Referencia:  MAFB and MAF transcription factors as macrophage checkpoints for COVID-19 severity.   Miguel A. Vega, Miriam Simón-Fuentes, Arturo González de la Aleja, Concha Nieto, María Colmenares, Cristina Herrero, Ángeles Domínguez-Soto and Ángel L. Corbí. Frontiers in Immunology, 2020, DOI: 10.3389/fimmu.2020.603507