La mitofagia regula la diferenciación celular reprogramando el metabolismo

Un trabajo recientemente publicado en la revista EMBO J. por el grupo de la Dra. Patricia Boya del Centro de Investigaciones Biológicas, muestra que la mitofagia (un tipo de autofagia selectiva por el que se degradan y reciclan específicamente las mitocondrias) es capaz de alterar el perfil metabólico de las células desplazándolo hacía la glicólisis, regulando procesos de diferenciación celular, y constituye un nuevo mecanismo de reprogramación del metabolismo hasta ahora desconocido.
Los procesos metabólicos por los que las células obtienen su energía son de varios tipos. En general, utilizan la glicolisis acoplada a la fosforilación oxidativa, proceso este último que se produce en la mitocondria. Determinados tipos celulares no usan las mitocondrias y obtienen toda su energía mediante la glicolisis, a partir de glucosa.  Así, las células cancerosas que necesitan mucha energía debido a su alta tasa de división celular, recurren a la glicolisis para obtenerla de una manera muy rápida. Sin embargo, las células diferenciadas (especializadas para una determinada función) son más sofisticadas y utilizan la fosforilación oxidativa.
Otro de los paradigmas de reprogramación metabólica es el que se produce cuando los macrófagos pasan a ser proinflamatorios (M1), que también usan la energía de la glicolisis para desarrollar la respuesta inmune. En este trabajo, realizado con colaboración internacional, se demuestra que un bloqueo del proceso de mitofagia en los macrófagos M1 revierte estas características. Además, también se ha demostrado que la diferenciación de las células ganglionares es menor cuando el bloqueo de la autofagia o mitofagia no permite el cambio metabólico. De los resultados de los experimentos presentados en este artículo, se puede concluir además que existe una hipoxia fisiológica durante el desarrollo que es la que provoca la mitofagia que hace a estas células más glicolíticas y permite su diferenciación a neuronas.
El control de este nuevo mecanismo de reprogramación del metabolismo mediante mitofagia podría ser de importancia para potenciar la generación de células ganglionares a partir de células madre con una posible aplicación en el tratamiento de enfermedades como el glaucoma, que se caracteriza por la pérdida de células ganglionares y sus axones. De hecho, uno de los primeros síntomas de algunas enfermedades mitocondriales es la pérdida de visión asociada a alteraciones en las células ganglionares, ya que se sabe que estas son muy dependientes de una correcta función  mitocondrial.
 Por otro lado, “los mecanismos moleculares de muerte de las células ganglionares, que son las que degeneran en el glaucoma, no se conocen todavía pero si hubiera una manera de fomentar la calidad mitocondrial de las mismas modulando la mitofagia, podría tratarse esta enfermedad”, indica Patricia Boya, autora de este estudio.
No serían estas las únicas patologías en las este mecanismo puede tener importancia. También la diabetes, y otras enfermedades  metabólicas o del sistema nervioso podrían beneficiarse de la modulación de la actividad de los macrófagos y de otros tipos celulares a través de la mitofagia.

Este trabajo se ha realizado con la colaboración internacional de investigadores del Albert Einstein College of Medicine (Nueva York), el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (Madrid), la Fundación para la Investigación Sanitaria del Principado de Asturias (Oviedo), Metabolomics and Molecular Cell Biology Platforms (Villejuif) y el Centre de Recherche des Cordeliers.

Referencia: Programmed mitophagy is essential for the glycolytic switch during cell differentiation. Lorena Esteban‐Martínez, Elena Sierra‐Filardi, Rebecca S McGreal, María Salazar‐Roa, Guillermo Mariño, Esther Seco, Sylvère Durand, David Enot, Osvaldo Graña, Marcos Malumbres, Ales Cvekl, Ana María Cuervo, Guido Kroemer, Patricia Boya. The EMBO Journal (2017). DOI 10.15252/embj.201695916

Más información:

CSIC: http://bit.ly/2p7JPCg

SEBBM: http://bit.ly/2qrbWjN

Comentario en Autophagy Journal: BNIP3L/NIX-dependent mitophagy regulates cell differentiation via metabolic reprogramming. Lorena Esteban-Martínez, Patricia Boya. http://dx.doi.org/10.1080/15548627.2017.1332567