La estructura de una proteína desvela cómo se inicia la replicación del ADN que contiene resistencia a antibióticos

Un trabajo recientemente publicado en la revista Nucleic Acids Research por el grupo de la Dra. Gloria del Solar en el Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CSIC) demuestra cómo se inicia la replicación de una familia de plásmidos -moléculas de ADN extracromosómico con capacidad para replicarse de forma autónoma en las bacterias- que pueden contener genes de resistencia a antibióticos y transferirse horizontalmente de unas bacterias a otras.

La replicación del ADN es un proceso esencial para todos los organismos vivos, ya que garantiza la herencia del material genético a las células hijas procedentes de la división celular. Uno de los mecanismos de iniciación de la replicación es el conocido como “círculo rodante”, que es empleado por ciertos virus, bacteriófagos y plásmidos. Este es el caso del plásmido pMV158, aislado de una cepa patógena de Streptococcus agalactiae y portador de un gen de resistencia a la tetraciclina, cuya iniciación de la replicación está catalizada por la proteína RepB.

El estudio, liderado por el Prof. Miquel Coll (IRB, IBMB-CSIC) y la Dra. Gloria del Solar (CIB-CSIC), y cuyos primeros autores son la Dra. Cristina Machón (IRB) y el Dr. José Ángel Ruiz-Masó (CIB-CSIC), revela el mecanismo molecular por el que el origen de replicación del plásmido pMV158, que puede ser movilizado a un gran número de géneros y especies de bacterias, es reconocido específicamente por la proteína iniciadora de la replicación (RepB), codificada por dicho plásmido.

Machón et al. muestran, por primera vez, la estructura atómica de la proteína iniciadora unida al origen de replicación de este plásmido promiscuo. Mediante técnicas de biología molecular, bioquímica y cristalografía de rayos X, los investigadores han caracterizado una nueva estructura hexamérica de la proteína RepB, así como el modo en que esta se une al ADN. La estructura sugiere que esta proteína tiene una enorme flexibilidad, lo que le permitiría interaccionar con diferentes elementos del origen de replicación del plásmido y realizar un corte específico en una de las hebras de ADN, generando así un sustrato para la síntesis del ADN.

El trabajo arroja luz sobre la replicación del ADN de los elementos genéticos implicados en la diseminación de las resistencias a antibióticos. Aunque se trata de un trabajo de investigación básica, el conocimiento del mecanismo por el que la proteína iniciadora de la replicación reconoce el origen de un plásmido que puede conferir resistencia a antibióticos a una gran variedad de bacterias podría ser de utilidad para hacer frente al creciente y grave problema de salud global que supone la propagación de las resistencias bacterianas a antimicrobianos. Se podría contemplar el diseño de nuevos compuestos -o la reutilización de algunos previamente empleados con otros propósitos- capaces de bloquear la interacción entre la proteína iniciadora y el ADN del origen plasmídico, de manera que se impidiera selectivamente la propagación del plásmido y, por ende, la diseminación de la resistencia al antibiótico determinada por el mismo, sin afectar a la viabilidad de las bacterias beneficiosas que componen la microbiota humana.

Referencia: Structures of pMV158 replication initiator RepB with and without DNA reveal a flexible dual-function protein. Cristina Machón, José Ángel Ruiz-Masó, Juliana Amodio, D Roeland Boer, Lorena Bordanaba-Ruiseco, Katarzyna Bury, Igor Konieczny, Gloria del Solar, Miquel Coll (2023) Nucleic Acids Research, 51:3, 1458–1472. https://doi.org/10.1093/nar/gkac1271