Identificados nuevos inhibidores alostéricos de GSK-3 para el tratamiento de enfermedades crónicas

Investigadores del Centro de Investigaciones Biológicas-CSIC han identificado posibles candidatos para el tratamiento de enfermedades raras crónicas como DM1 (distrofia miotónica tipo 1) y SMA (atrofia muscular espinal). En un trabajo previo, publicado en 2011 en J. Med. Chem., se descubrió un inhibidor alostérico de la glucógeno sintetasa quinasa 3 (GSK-3) -una enzima implicada en varias patologías-. Ahora, se ha publicado un nuevo estudio en Journal of Medicinal Chemistry que describe la síntesis de nuevos derivados alostéricos de GSK-3.

El grupo de la Dra. Ana Martínez en el CIB estudió la vía molecular de la inhibición de la enzima. Se encontró que los nuevos inhibidores alostéricos evitan posibles efectos secundarios de la inhibición de GSK-3. Así, muestran propiedades prometedoras para el tratamiento de enfermedades crónicas. "Este nuevo tipo de inhibidores de la GSK-3 tienen un comportamiento molecular diferente al de los anteriores", indica la Dra. Palomo, sugiriendo enfoques distintivos de la modulación enzimática que podrían aplicarse a otras enfermedades en las que la inhibición de GSK-3 podría ser esencial para el tratamiento, como la enfermedad de Alzheimer. El tipo de inhibición también se confirmó utilizando modelos computacionales que revelaron que los inhibidores modifican la flexibilidad del bucle de activación de GSK-3, disminuyendo la actividad de la enzima.

Una vez descubierto el nuevo mecanismo de acción de los inhibidores, el equipo de investigación buscó probarlos en enfermedades crónicas utilizando modelos de vanguardia de la neuropatología. "Hemos establecido colaboraciones para probar nuestros compuestos en los modelos humanos de la enfermedad", indicó la Prof. Martínez. "Los modelos usan células derivadas de células madre pluripotentes inducidas, y son pioneros en el camino hacia modelos más precisos de la enfermedad y la reducción de los animales en la investigación". Los agentes terapéuticos se ensayaron en modelos humanos de SMA y DM1, dos enfermedades neurodegenerativas poco frecuentes, mostrando resultados alentadores.

En general, los hallazgos sugieren que los moduladores alostéricos de GSK-3 pueden utilizarse para el desarrollo futuro de fármacos para DM1, SMA u otras enfermedades crónicas donde la inhibición de GSK-3 exhibe efectos terapéuticos.

Referencia: Subtly Modulating Glycogen Synthase Kinase 3 β: Allosteric Inhibitor Development and Their Potential for the Treatment of Chronic Diseases. Valle Palomo, Daniel I. Perez, Carlos Roca, Cara Anderson, Natalia Rodríguez-Muela, Concepción Perez, Jose A. Morales-Garcia, Julio A. Reyes, Nuria E. Campillo, Ana M. Perez-Castillo, Lee L. Rubin, Lubov Timchenko, Carmen Gil , Ana Martinez. J. Med. Chem., 2017, 60 (12), pp 4983–5001.