Investigación
Identified a mechanism for resistance in melanoma
[Adapted from Cancer Res]
20 Dec 2017
Identificado un mecanismo de resistencia en melanoma

Aunque el melanoma representa menos del 5% de los cánceres de piel, es sin embargo responsable del 80% de muertes por este tipo de cáncer. La mutación BRAF V600E es la alteración genética más prevalente en el melanoma maligno, siendo la diana de los inhibidores de BRAF (BRAFi) vemurafenib (VMF) y dabrafenib. Ambos agentes han proporcionado beneficios significativos a pacientes con melanoma. Sin embargo, aún existe un reto importante en el uso de las terapias dirigidas frente a la vía de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK), que es la aparición casi universal de resistencia a los fármacos y que conduce a la recaída de los pacientes. Aunque los mecanismos más frecuentes implicados en la resistencia a BRAFi de las células de melanoma convergen en la reactivación de la vía MAPK, una parte significativa de los tumores (40%) presenta mecanismos de resistencia desconocidos que no pueden explicarse por alteraciones genéticas.

El artículo publicado en Cancer Research por el grupo del Dr. Joaquín Teixidó, del Centro de Investigaciones Biológicas, se ha centrado en los miRNAs y el melanoma. Los microRNAs (miRNA) representan una clase de RNA no codificantes con potencial de regular postranscripcionalmente la progresión tumoral. En el presente estudio se realizaron análisis de RNA-seq comparando la expresión de miRNAs en células de melanoma parentales y resistentes a VMF, con el objetivo de identificar y caracterizar miRNAs que contribuyan a la resistencia a VMF. De este modo se determinó que la expresión de miR-204-5p y miR-211-5p está incrementada en células de melanoma resistentes a VMF, y que dicho aumento de expresión afecta a la respuesta a dicho inhibidor. De hecho, la expresión ectópica de ambos miRNAs en células de melanoma humano fue suficiente para conferir resistencia a VMF así como un mayor crecimiento tumoral in vivo. Por el contrario, el silenciamiento de su expresión en células resistentes disminuyó el crecimiento celular. La sobreexpresión conjunta de miR-204-5p y miR-211-5p produjo la estimulación de Ras y MAPK tras la exposición a VMF. En conjunto, nuestros datos muestran cómo el aumento de expresión de miR-204-5p y miR-211-5p tras el tratamiento con VMF contribuye a la aparición de resistencia en el melanoma, lo que sugiere su posible implicación en el desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas a mejorar las respuestas frente a este inhibidor.

El trabajo experimental incluyó una visita de tres meses de Marta Díaz Martínez, primera autora del manuscrito, en el laboratorio de la Dra. Eva Hernando, de la New York University School of Medicine. La Dr. Hernando es una científica de reconocido prestigio en el campo de  investigación de melanoma y miRNA, y ha contribuido significativamente a la progresión del presente estudio. Los análisis de RNA-seq contaron con la colaboración de la Dra. Lola Alonso, de la Unidad de Bioinformática y Bioestadística de CIB. El trabajo fue financiado por los proyectos SAF2014-53059-R y RD12 / 0036/0061 a J.T.

Referencia: miR-204-5p and miR-211-5p contribute to BRAF inhibitor resistance in melanoma. Marta Díaz-Martínez, Lucía Benito-Jardón, Lola Alonso, Lisa Koetz-Ploch, Eva Hernando, Joaquín Teixidó. Cancer Res (2017), Dec 11. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-1318.