Identificadas las células clave para prevenir la aterosclerosis en el síndrome de progeria

Un trabajo publicado en la revista The Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), y que cuenta con la participación del Dr. Ignacio Benedicto, recientemente incorporado al Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CSIC), demuestra que la eliminación de progerina en células de músculo liso vascular, pero no en células endoteliales, previene la aterosclerosis asociada al síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS). El estudio se ha realizado con el grupo del Dr. Vicente Andrés, del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) y en colaboración con la Universidad de Oviedo y la Queen Mary University of London.

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es una enfermedad genética extremadamente rara que afecta a 1 de cada 20 millones de personas –se estima que afecta a menos de 400 niños en todo el mundo- y se caracteriza por inducir envejecimiento acelerado, aterosclerosis severa y muerte prematura a una edad media aproximada de 15 años. Aunque los pacientes de HGPS normalmente no presentan los típicos factores de riesgo cardiovascular (hipercolesterolemia, obesidad, tabaquismo, etc.), su principal causa de muerte son complicaciones de la aterosclerosis, como el infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o insuficiencia cardíaca. Dado que actualmente no existe cura para la progeria, es urgente desarrollar nuevas terapias que prevengan la aterosclerosis y otras alteraciones vasculares asociadas a la enfermedad para aumentar la esperanza de vida de los pacientes.

La causa genética de HGPS es una mutación en el gen LMNA que provoca la expresión de progerina, una versión mutante de la proteína nuclear lamina A que induce numerosos efectos dañinos a nivel celular y del organismo.

Estudios recientes realizados en modelos animales de este síndrome han demostrado que es posible corregir dicha mutación mediante edición génica, y que la consiguiente eliminación de progerina y recuperación de la expresión de lamina A mejora las alteraciones características de HGPS y prolonga la esperanza de vida.

Con el fin de optimizar la terapia génica para el posible tratamiento de pacientes con progeria, es importante identificar los tipos celulares en los que la eliminación de progerina produce más beneficios.

Para abordar esta pregunta, el laboratorio del Dr. Vicente Andrés, del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) y del CIBER de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), había generado previamente el ratón HGPSrev. Los resultados de este estudio se publicaron en la revista Circulation y señalaban a las células de músculo liso vascular como una posible diana terapéutica para combatir la aterosclerosis prematura en la progeria.

“Este modelo de progeria expresa progerina y carece de lamina A en todo el organismo, y permite la eliminación de progerina y la restauración de lamina A en tipos celulares específicos y en diferentes fases de la enfermedad”, explica el Dr. Andrés.

En este trabajo se utilizan los ratones HGPSrevpara estudiar si la aterosclerosis asociada a HGPS puede evitarse mediante la supresión de progerina y la restauración de lamina A en células endoteliales o en células de músculo liso vascular, “dos tipos celulares de la pared arterial que juegan un papel clave en el desarrollo de aterosclerosis convencional”, explica el Dr. Benedicto.

Los investigadores descubrieron que la eliminación de progerina en células endoteliales no reportaba ningún beneficio. En estos ratones se observó aterosclerosis, fibrosis arterial, inflamación vascular, pérdida de peso y muerte prematura de manera idéntica a los ratones con expresión de progerina en todo el organismo. Por el contrario, aquellos ratones HGPSrev a los que se eliminó progerina en células de músculo liso vascular mostraron un nivel de aterosclerosis idéntico al desarrollado por ratones control sin expresión de progerina, y tampoco tuvieron exceso de fibrosis arterial e inflamación vascular.

“Estos resultados sugieren que la corrección de la mutación causante de HGPS en células de músculo liso vascular podría ser suficiente para producir un beneficio terapéutico significativo”, subraya el Dr. Benedicto. “Una estrategia de este tipo probablemente requeriría dosis más bajas de reactivos de edición génica que las necesarias para la eliminación de progerina en todo el organismo, lo que podría aumentar la posibilidad de desarrollar futuras aplicaciones clínicas más eficaces y seguras”, concluye el Dr. Andrés, “es necesario seguir investigando para avanzar en el conocimiento de los mecanismos por los cuales la progerina acelera el envejecimiento y para desarrollar nuevas terapias y, eventualmente, la cura de esta enfermedad”.

Referencia: Exacerbated atherosclerosis in progeria is prevented by progerin elimination in vascular smooth muscle cells but not endothelial cells. Ignacio Benedicto, Rosa M. Carmona, Ana Barettino, …, Vicente Andrés (2024) PNAS 121 (18) e2400752121. https://doi.org/10.1073/pnas.2400752121

Más información:

Nota de Prensa del CNIC: enlace.