Investigación
 functional GM-CSF / activin A / PPAR axis in human macrophages
08 Mar 2018
Identificación de un eje funcional GM-CSF / activina A / PPAR en macrófagos humanos

El grupo de Biología de las Células Mieloides liderado por el Dr. Ángel Corbí en el Centro de Investigaciones Biológicas, participa activamente en la determinación de los mecanismos moleculares subyacentes a la adquisición de funciones proinflamatorias y antiinflamatorias de los macrófagos humanos. Ahora, han demostrado que el factor de transcripción PPARγ está regulado por la activina A y modula la firma transcripcional de los macrófagos alveolares humanos.

Los macrófagos vinculan las ramas innata y adaptativa de la respuesta inmune y controlan la iniciación y resolución de las respuestas inflamatorias, siendo capaces de ejercer funciones proinflamatorias o antiinflamatorias. Como consecuencia, tanto las funciones exacerbadas como defectuosas de los macrófagos contribuyen al inicio y mantenimiento de enfermedades inflamatorias crónicas clínicamente relevantes, como la obesidad, la aterosclerosis y el cáncer. Como una forma de controlar sus acciones dañinas para los tejidos, los macrófagos contienen frenos moleculares que impiden la secreción continua de moléculas proinflamatorias. El factor de transcripción PPARγ, que determina la adquisición del fenotipo metabólico específico de enfermedad de los macrófagos, es uno de estos frenos moleculares, ya que limita la activación proinflamatoria de los macrófagos.

Nieto y colaboradores han mostrado, en un trabajo recientemente publicado en la revista Frontiers of Immunology, cómo PPARγ es expresado preferentemente por macrófagos humanos generados bajo la influencia del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), y que la actividad de PPARγ difiere entre macrófagos proinflamatorios y antiinflamatorios. Utilizando estrategias de silenciamiento mediadas por siRNA y análisis transcriptómico global, los autores han demostrado que PPARγ moldea significativamente el transcriptoma de los macrófagos proinflamatorios y alveolares humanos, promoviendo la regulación negativa de genes proinflamatorios y alterando la expresión de genes implicados en la proliferación celular, migración y reconocimiento de patógenos. Además, el trabajo llevado a cabo en el Laboratorio de Biología de las Células Mieloides ha demostrado que la expresión de PPARγ en macrófagos está determinada por la activina A, un factor soluble de la familia del factor de crecimiento transformante beta (TGFß).

En su conjunto, el trabajo indica la existencia de un eje funcional de GM-CSF / activina A / PPARγ en macrófagos humanos, e ilustra cómo PPARγ ayuda a los macrófagos a pasar de un estado proinflamatorio a un estado antiinflamatorio, lo que podría contribuir a limitar el daño tisular y restaurar la homeostasis durante las respuestas inflamatorias.

Además, y desde el punto de vista de la patología, el hallazgo de Nieto y colaboradores es especialmente relevante porque la ausencia de GM-CSF o PPARγ en los macrófagos alveolares humanos da como resultado una enfermedad conocida como proteinosis alveolar pulmonar (PAP), donde los niveles de activina A también son defectuosos. La identificación del eje GM-CSF / activina A / PPARγ, junto con la determinación del transcriptoma dependiente de PPARγ en los macrófagos humanos, podría ayudar en el desarrollo de protocolos de reprogramación de macrófagos para patologías inflamatorias crónicas e incluso contribuir al diseño de estrategias terapéuticas para PAP.


Referencia: The Activin A-Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma Axis Contributes to the Transcriptome of GM-CSF-Conditioned Human Macrophages. Nieto C, Bragado R, Municio C, Sierra-Filardi E, Alonso B, Escribese MM, Domínguez-Andrés J, Ardavín C, Castrillo A, Vega MA, Puig-Kröger A, Corbí AL. Front Immunol. 2018 Jan 29;9:31. doi: 10.3389/fimmu.2018.00031. eCollection 2018.