Diseño de nuevos compuestos multidiana con potencial terapéutico para enfermedades neurodegenerativas

Un nuevo trabajo publicado en la revista Angew. Chem. Int. Ed. y dirigido por las Dras. Ana Martínez y Valle Palomo, del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CSIC, presenta el desarrollo de una serie de compuestos novedosos con acción multidiana frente a tres dianas biológicas distintas relacionadas con procesos patológicos clave en la enfermedad de Alzheimer. Estos compuestos se han obtenido utilizando la metodología sintética conocida como química click.

Los compuestos multidiana, dirigidos a objetivos múltiples, han cobrado una gran relevancia para el tratamiento de enfermedades complejas, como las patologías neurodegenerativas. Nozal et al. describen en este trabajo el diseño, síntesis, evaluación biológica y caracterización computacional de nuevos agentes moduladores multidiana para la enfermedad de Alzheimer.

Las moléculas sintetizadas interaccionan específicamente con más de una diana farmacológica de manera simultánea, y presentan hasta tres actividades biológicas diferentes relacionadas con los dos mecanismos patológicos principales de la enfermedad de Alzheimer: la producción del péptido β-amiloide que forma las placas seniles, y la hiperfosforilación de tau que da lugar a la formación de ovillos neurofibrilares. Estos compuestos son inhibidores de la proteasa BACE-1, que es la macromolécula responsable de la formación del péptido β-amiloide, así como de dos quinasas diferentes que hiperfosforilan la proteína tau.

Ensayos celulares en modelos de enfermedad de Alzheimer han permitido a los autores confirmar tanto la acción farmacológica múltiple como la aplicabilidad de estos ligandos multidiana. Además, los estudios computacionales realizados demostraron que estos compuestos se acomodan adecuadamente en el sitio catalítico de BACE-1.

Adicionalmente, el trabajo muestra la utilidad de la metodología de química click in situ, que se ha mostrado como una herramienta sintética versátil que permite reducir el número de compuestos que se sintetizan. BACE-1 se ha utilizado como molde en la síntesis orgánica, de manera que la proteína selecciona preferentemente aquellas parejas de fragmentos de inhibidores de quinasas que dan lugar a un compuesto final que inhibe la acción de la proteasa.

En conjunto, estos resultados muestran no solo el potencial de los agentes moduladores multidiana para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer sino la capacidad de la metodología sintética utilizada para seleccionar fragmentos que puedan desarrollarse para producir otros fármacos multidiana.

Referencia: From Kinase Inhibitors to Multitarget Ligands as Powerful Drug Leads for Alzheimer’s Disease using Protein-Templated Synthesis. Vanesa Nozal, Alfonso García-Rubia, Eva P. Cuevas, Concepción Pérez, Carlota Tosat-Bitrián, Fernando Bartolomé, Eva Carro, David Ramírez, Valle Palomo, and Ana Martínez (2021) Angew. Chem. Int. Ed. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.202106295