Detalles estructurales de la estabilización de microtúbulos por taxanos

Un trabajo publicado recientemente en la revista eLife por el grupo liderado por el Dr. Fernando Díaz en el Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CSIC) presenta por primera vez la estructura cristalográfica de derivados de taxol en complejo con tubulina. El estudio, fruto de una colaboración internacional, describe su interacción con detalle atómico para evaluar los determinantes estructurales de la unión.

El taxano paclitaxel (Taxol®) es uno de los agentes antitubulínicos de primera línea más importantes utilizados en quimioterapia hasta la fecha. Catalogado como uno de los fármacos de la "Lista Modelo de Medicamentos Esenciales" de la OMS y a pesar de su gran valor para el tratamiento de tumores sólidos, los efectos secundarios indeseados, tanto neurotóxicos como de resistencia celular, obstaculizan todo el potencial del Taxol.

Se sabe que el Taxol actúa estabilizando los microtúbulos. En este contexto, comprender el mecanismo subyacente a la formación y estabilización de los microtúbulos por taxanos a alta resolución establecería un marco para el desarrollo de futuros fármacos más seguros. Sin embargo, hasta ahora no se disponía de información detallada a nivel atómico, ni sobre la red de interacción con el taxano dentro de su sitio de enlace en la tubulina, ni sobre el impacto de la unión del taxano en la estructura de los microtúbulos. Los problemas para cristalizar el complejo tubulina-Taxol en el pasado se han relacionado con la hipótesis de que el mecanismo de acción de los taxanos implica la unión a la tubulina exclusivamente en su forma recta, impidiendo así que el Taxol se una a la conformación curva de la tubulina característica de los cristales de tubulina disponibles.

Prota et al. han resuelto estos problemas generando derivados de Taxol, mediante síntesis química, que son capaces de superar esta limitación, y así han obtenido las primeras estructuras cristalinas de alta resolución (hasta 1,9 Å de resolución) de varios taxanos unidos a tubulina. La combinación de enfoques experimentales y computacionales ha permitido comprender el mecanismo de estabilización de los microtúbulos por taxanos a nivel atómico y los determinantes químicos responsables de la unión y la distorsión estructural introducida en los microtúbulos cuando se estabilizan con paclitaxel.

Además, uno de los principales efectos secundarios no deseados de los taxanos es la neurotoxicidad periférica. La hipótesis más respaldada es que la distorsión de la estructura inducida por la unión del paclitaxel afecta al transporte químico a lo largo de las neuritas, lo que provoca toxicidad. Los investigadores han descubierto que esta distorsión de los microtúbulos no está relacionada con el efecto de estabilización, siendo por tanto posible diseñar taxanos capaces de estabilizar los microtúbulos sin distorsionar su estructura.

En conjunto, los resultados apuntan a que tales derivados de taxanos tendrían posiblemente la capacidad de tratar el cáncer con menor toxicidad y de ser empleados como miméticos de Tau en taupatías neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer.

Referencia: Structural insight into the stabilization of microtubules by taxanes. Andrea E Prota, Daniel Lucena-Agell, Yuntao Ma, Juan Estevez-Gallego, Shuo Li, Katja Bargsten, Fernando Josa-Prado, Karl-Heinz Altmann, Natacha Gaillard, Shinji Kamimura, Tobias Mühlethaler, Federico Gago, Maria A Oliva, Michel O Steinmetz, Wei-Shuo Fang, J Fernando Díaz (2023) eLife. 12:e84791. https://doi.org/10.7554/eLife.84791