Desvelado el papel de la inducción de mitofagia como estrategia para reducir la inflamación asociada a la edad

Un trabajo publicado en la revista Nature Communications por el Laboratorio de Autofagia del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CSIC) demuestra que la mitofagia se estimula específicamente durante el envejecimiento, aunque baje la autofagia en general, para evitar que haya ADN mitocondrial en el citosol y prevenir la activación de la respuesta inflamatoria.

Durante el envejecimiento la autofagia, el principal sistema de reciclaje intracelular, disminuye provocando una acumulación de desechos dentro de nuestras células. Esto es especialmente acusado en tejidos post-mitóticos como las neuronas, que no pueden repartir y diluir estos residuos entre sus células hijas. De hecho, la disfunción de la autofagia se ha incluido entre los rasgos clave del envejecimiento, entre los cuales también se encuentra la disfunción mitocondrial y la inflamación crónica.

Trabajos anteriores del grupo de investigación del CIB Margarita Salas, dirigido hasta 2022 por la autora principal del trabajo Patricia Boya, demostraron que, aunque la autofagia general baje con la edad, las células activan otros mecanismos de reciclaje más selectivos como la autofagia mediada por chaperonas (CMA).

En el estudio ahora publicado en Nature Comm. se analiza si la mitofagia, el reciclaje específico de mitocondrias a través de autofagia, disminuye o incrementa con la edad. Para ello se usaron ratones jóvenes (6-8 meses) y viejos (22-26 meses) que expresan un sistema reportero fluorescente, lo que permitió obtener un atlas de mitofagia durante el envejecimiento, mostrando que esta se mantiene estable o se incrementa en todos los órganos analizados. Adicionalmente, análisis transcriptómicos y estudios moleculares permitieron demostrar una activación simultánea de la respuesta inmune a ADN citosólico mediada por el eje cGAS/STING, y caracterizarlo como ADN de origen mitocondrial (mtDNA).

En base a estos resultados, Jiménez-Loygorri et al. concluyen que el incremento de mitofagia con la edad puede ser una respuesta de las células para intentar reducir la salida de mtDNA desde mitocondrias dañadas al citosol, así como la consecuente inflamación. Para confirmarlo se trataron ratones envejecidos con un inductor de mitofagia llamado Urolitina A. Aquellos roedores que recibieron el fármaco mostraron niveles de inflamación menores al final del tratamiento y, como consecuencia, una mejora de la función cognitiva, visual y motora.

Los autores replicaron estos estudios en varios órganos de ratón y en cultivos primarios de donantes humanos de edad avanzada, mostrando que este fenómeno está conservado a nivel sistémico y entre especies.

Los resultados obtenidos en este trabajo abren una puerta a la posibilidad de reducir la neuroinflamación asociada con la edad a través de la mitofagia. Esta estrategia tiene ventajas ya que no altera la fisiología del sistema inmunitario y no tiene ningún efecto inmunosupresor. De hecho, ensayos clínicos preliminares con Urolitina A han mostrado que esta molécula es capaz de reducir marcadores sanguíneos de inflamación como la proteína C reactiva en voluntarios sanos.

Este estudio es el resultado de la colaboración del Laboratorio de Autofagia y el grupo de Estela Area-Gómez, ambos del CIB Margarita Salas, Aurora Gómez-Durán, del CiMUS, y Juan Carlos Espín, del CEBAS-CSIC.

Reference: Mitophagy curtails cytosolic mtDNA-dependent activation of cGAS/STING inflammation during aging. Jiménez-Loygorri, J.I., Villarejo-Zori, B., Viedma-Poyatos, Á. et al. Nat Commun 15, 830 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-45044-1