Investigación
Defects in mitochondrial respiratory complexes in brain tissues from ALS model transgenic mice. Cytochrome c oxidase (COX) and succinate dehydrogenase (SDH) activities are shown by double staining in sections of the cerebellum from mutant (SOD1G93A) and control (NTg) mice. In control sections, the purple stain representing SDH activity is masked by the brown stain representing COX activity, whereas the purple stain is prominently visible in mutant tissues. This suggests that COX activity is reduced in mutant samples, enabling visualization of the SDH stain. [Adapted from Nature Communications 16, 379 (2025)]
23 Jan 2025
Desvelado el mecanismo por el que la alteración de la función de la membrana del retículo endoplasmático asociada a la mitocondria modifica el metabolismo mitocondrial en ELA
Un trabajo publicado en Nature Communications por el grupo de la Dra. Estela Area-Gómez en el Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CSIC), demuestra como alteraciones en la interacción entre las mitocondrias y los dominios MAM del retículo endoplasmático (RE) afectan al metabolismo mitocondrial en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). El trabajo, realizado en colaboración con la Universidad de Columbia, CIBERNED, el Instituto de Biomedicina de Sevilla y el Weill Cornell Medical College, resalta la importancia de estos dominios MAM en el metabolismo celular y sugieren que la disfunción de MAM puede contribuir a las alteraciones bioenergéticas observadas en la ELA.
La ELA es un trastorno neurológico mortal caracterizado por la pérdida selectiva de motoneuronas (MN), lo que provoca atrofia muscular, parálisis e insuficiencia respiratoria. En alrededor del 10 % de las personas con ELA, se puede identificar una causa genética (ELA familiar). En el resto de los casos, la etiología es desconocida (ELA esporádica).
La interacción entre las mitocondrias y un dominio del retículo endoplásmico (RE) denominado MAM (mitochondria-associated ER membranes) es esencial para mantener la función mitocondrial. Estudios recientes han demostrado que estas conexiones se interrumpen en los modelos de ELA familiar.
Larrea et al. demuestran en este trabajo que los defectos en los contactos establecidos entre las mitocondrias y los dominios MAM impiden la capacidad de las mitocondrias para utilizar el piruvato derivado de la glucosa, lo que obliga a las células a depender de los ácidos grasos para la producción de energía.
En este estudio se han usado ratones transgénicos modelo de ELA, motoneuronas derivadas de células madre embrionarias humanas y de ratón y de células madre pluripotentes inducidas humanas, así como fibroblastos primarios de pacientes y muestras de cerebro humano. Con esta metodología, los investigadores han podido demostrar que, con el tiempo, este cambio metabólico observado afecta el transporte de electrones mitocondrial y la actividad de los complejos respiratorios en médula espinal, pero no en cerebro.
Este trabajo ha sido financiado por la Fundación Sanitaria La Caixa y la Fundación Luzón (HR23-00124), el Ministerio de Ciencia e Innovación español (PID2021-126818NB-I00), el Proyecto ALS, los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. (R01-AG056387, R21NS125466, R01NS112381, T32-DK007647 y F31NS095571), y el Departamento de Defensa de EE.UU. (FA9550-11-C-0028, W81XWH2210404 y W81XWH2110370).
Reference: Altered mitochondria-associated ER membrane (MAM) function shifts mitochondrial metabolism in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Delfina Larrea, Kirstin A. Tamucci, Khushbu Kabra, Kevin R. Velasco, Taekyung D. Yun, Marta Pera, Jorge Montesinos, Rishi R. Agrawal, Carmen Paradas, John W. Smerdon, Emily R. Lowry, Anna Stepanova, Belem Yoval-Sanchez, Alexander Galkin, Hynek Wichterle & Estela Area-Gomez (2025) Nature Communications 16, 379 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-024-51578-1