Desvelada la estructura de la proteína que elimina las lesiones de ADN producidas por la radiación ultravioleta o la quimioterapia

Un equipo del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas, del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha identificado el mecanismo que emplean las células para reparar el ADN tras las lesiones producidas por la radiación ultravioleta presente en la luz solar o por ciertos tratamientos de quimioterapia. Los resultados del estudio, liderado por el Dr. Carlos Fernández Tornero y publicados en la revista Nucleic Acids Research, abren el camino para comprender la resistencia de las células a estas lesiones.

La xerodermia pigmentosa, también conocida como enfermedad de los “niños de la luna”, es un trastorno genético causado por un mal funcionamiento de las proteínas implicadas en la reparación de lesiones voluminosas que afectan a una de las dos hebras del ADN. La enzima XPG, objeto del estudio, juega un papel fundamental en la reparación de estas lesiones, por lo que su disfunción puede dar lugar a formas leves de la enfermedad, asociadas a la aparición de tumores cutáneos tras la exposición al sol, o a formas más graves que provocan desórdenes neurológicos e incluso la muerte temprana.

“Las lesiones en el ADN amenazan la vida de la célula y deben ser reparadas para mantener la integridad del genoma”, explica el investigador Federico M. Ruiz, participante en el estudio. “Entre los daños de ADN más comunes, están los causados por la exposición a la luz ultravioleta. Además, diversos fármacos anticancerígenos actúan causando lesiones que conducen a la muerte de las células tumorales, mientras que las otras células acaban reparando su ADN”.

En las etapas finales del proceso de reparación de estas lesiones, la enzima XPG corta la hebra de ADN dañada y permite su eliminación, de manera que “su correcto funcionamiento y regulación resultan esenciales para protegernos de dosis moderadas de luz solar y otros agentes citotóxicos”, indica Sonia Huecas, integrante del equipo investigador.

Los resultados de este trabajo, financiado por el Ministerio de Ciencia y en colaboración con la biotecnológica PharmaMar, han permitido desvelar la estructura atómica de la enzima XPG tanto aislada como unida a su sustrato de ADN. De esta manera, los investigadores han identificado las regiones proteicas implicadas en la actividad de corte del ADN dañado. Asimismo, a través de un estudio mutacional, han localizado los aminoácidos que intervienen en el correcto posicionamiento del ADN dañado dentro del sitio activo de la enzima, lo que constituye el paso previo para su acción.

“En conjunto —concluye el Dr. Fernández-Tornero, director del trabajo— este hallazgo permite comprender la base molecular de la xerodermia pigmentosa y profundiza en el conocimiento de los mecanismos celulares de resistencia a las lesiones que se producen en su ADN, lo que facilitará futuras aplicaciones en el campo de la biomedicina”.

Referencia: The crystal structure of human XPG, the xeroderma pigmentosum group G endonuclease, provides insight into nucleotide excision DNA repair. Rocío González-Corrochano, Federico M. Ruiz, Nicholas M. I. Taylor, Sonia Huecas, Srdja Drakulic, Mercedes Spínola-Amilibia and Carlos Fernández-Tornero (2020) Nucleic Acids Research. DOI: 10.1093/nar/gkaa688 

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