Investigación
Discovered the mechanism to boost the intravascular crawling by a subset of circulating leukocytes
The image shows patrolling monocytes (red) adhered to the inflamed endothelium (green) of the lesser curvature of the aortic arch during incipient atherosclerosis in mice.
02 Mar 2018
Descubierto el mecanismo de potenciación de rastreo vascular de un tipo de leucocitos circulantes

La Dra. Alicia G. Arroyo, recientemente incorporada al Departamento de Biomedicina Molecular del Centro de Investigaciones Biológicas con una línea de investigación centrada en Metaloproteínasas de matriz en angiogénesis e inflamación, junto a su equipo de investigación ha identificado a la proteasa MT4-MMP como la primera diana cuyo bloqueo aumenta la actividad de rastreo de los monocitos patrulleros circulantes.
Este trabajo, publicado en la revista Nature Communications, fue realizado en el laboratorio que la Dra. Arroyo dirigía en el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) y han participado también otros investigadores del CNIC, del IIBB-CSIC (Barcelona) y de la Universidad de Tokyo.

Nuestro sistema de defensa incluye diferentes tipos de leucocitos circulantes con funciones específicas. Existen monocitos inflamatorios que responden rápidamente al daño en los tejidos saliendo del torrente circulatorio. Hay otra población de monocitos que están encargados de rastrear el interior de los vasos, y que se denominan monocitos patrulleros. Estos monocitos salen raramente hacia los tejidos y por ello su papel en inflamación era menos conocido.

En este trabajo, el grupo de la Dra. Arroyo ha profundizado en la función de los monocitos patrulleros en enfermedad inflamatoria así como en los mecanismos que regulan su actividad de rastreo intravascular.
Se seleccionó para ello la aterosclerosis como modelo de inflamación. Esta es una enfermedad inflamatoria crónica de las arterias que afecta a un alto porcentaje de la población y es responsable de la mayor parte de los infartos de miocardio. En la aterosclerosis, la señal de daño en la pared del vaso se produce por el depósito de colesterol que induce la llegada de monocitos inflamatorios y, en menor medida, de patrulleros. Una vez en la pared vascular, los monocitos se diferencian a macrófagos, células expertas en engullir el colesterol acumulándolo en su interior.

Los autores observaron que en ausencia de la proteasa MT4-MMP, de la familia de las metaloproteasas de matriz extracelular, había una mayor abundancia de macrófagos en las placas y se aceleraba la aterosclerosis en ratones alimentados con dieta rica en grasa. Además, en lesiones tempranas la falta de MT4-MMP aumentaba selectivamente la llegada de monocitos patrulleros al vaso inflamado sin afectar a los monocitos inflamatorios. En la placa, estos monocitos patrulleros daban lugar a macrófagos que incorporaban más grasa y sobrevivían mejor.

El equipo internacional de investigadores descubrió además que el tratamiento de los ratones deficientes en MT4-MMP con el fármaco Maraviroc (usado en pacientes con VIH) bloqueaba la llegada de monocitos patrulleros a la placa y evitaba la acumulación de macrófagos y la aceleración de la aterosclerosis.
Por otra parte, encontraron que la proteasa MT4-MMP es capaz de cortar un receptor clave de adhesión leucocitaria, la integrina αM, por lo que en ausencia de la proteasa este receptor se acumula en la superficie de los monocitos patrulleros. Para visualizar la actividad singular de rastreo de estos, los autores realizaron ensayos de microscopia intravital observando que el número de los monocitos patrulleros que rastreaba el interior del vaso inflamado estaba aumentado en aquellos ratones que carecían de MT4-MMP.

El hallazgo tiene potenciales implicaciones clínicas, ya que aunque el aumento de la actividad de los monocitos patrulleros mediante el bloqueo de MT4-MMP podría acelerar la aterosclerosis, también podría facilitar la eliminación de agentes extraños en el torrente circulatorio como patógenos o células tumorales. De esta manera, el trabajo abre nuevas posibilidades para mejorar el tratamiento de infecciones o prevenir metástasis.

 

Referencia: MT4-MMP deficiency increases patrolling monocyte recruitment to early lesions and accelerates atherosclerosis. Cristina Clemente, Cristina Rius, Laura Alonso-Herranz, Mara Martín-Alonso, Ángela Pollán, Emilio Camafeita, Fernando Martínez, Rubén A. Mota, Vanessa Núñez, Cristina Rodríguez, Motoharu Seiki, José Martínez-González, Vicente Andrés, Mercedes Ricote, and Alicia G. Arroyo. Nature Commun. 9, Article number: 910 (2018). doi:10.1038/s41467-018-03351-4