Caracterización molecular de la función de la proteína FHR-1

Un nuevo trabajo publicado en la revista Blood del grupo del Prof. Santiago Rodríguez de Córdoba en el Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CSIC) aporta datos novedosos sobre el papel de FHR-1 en salud y en enfermedades, explicando la asociación de mutantes de FHR-1 con SHUa y otras enfermedades relacionadas con el complemento.

FHR-1 es una importante proteína del complemento, aunque solo está caracterizada parcialmente, que se asocia con el síndrome urémico hemolítico atípico (SHUa) y otras enfermedades importantes como la degeneración macular relacionada con la edad, la nefropatía por IgA o la glomerulopatía C3. Con anterioridad a este trabajo se postulaba que FHR-1 era un competidor del factor H (FH), el principal regulador del complemento, aunque no estaba claro cómo se evitaba que esta actividad no resultara dañina para los tejidos del huésped.

Martín-Merinero et al. han caracterizado una serie de mutantes FHR-1 (incluidos dos asociados con SHUa) combinando aproximaciones bioquímicas e inmunológicas, con experimentos de resonancia magnética nuclear y modelización computacional. En su trabajo demuestran que el papel postulado de FHR-1 como competidor de FH solo es cierto para los mutantes de FHR-1 asociados con aHUS y que esto se debe a que estos mutantes han adquirido la capacidad de unirse a ácidos siálicos, lo que aumenta la avidez de FHR-1 por los fragmentos activados de C3 depositados en las superficies de la célula huésped y posibilita una competencia con FH por la unión a C3b.

Si bien la competencia con FH por la unión a C3b se limita a los mutantes de FHR-1 asociados a aHUS, los autores también muestran que todos los FHR-1 unidos a la superficie, incluido el FHR-1 de tipo salvaje, promueven la activación del complemento en un proceso delimitado por el balance de las actividades de FHR-1 y FH. Además, proporcionan evidencia convincente de que el mecanismo por el cual el FHR-1 unido a la superficie promueve la activación del complemento es la atracción del C3 nativo a la superficie celular.

En conjunto, los datos que ahora publican apoyan que el papel fisiológico de FHR-1 es mantener la activación del complemento, y un depósito continuo de C3, en las superficies donde se activa el complemento para facilitar la opsonofagocitosis mediada por receptores del complemento. Sus datos también apoyan que una actividad de FHR-1 anormalmente elevada respecto a la de FH puede perpetuar una desregulación patológica del complemento en las superficies donde se activa el complemento, lo que explicaría la asociación de variaciones cuantitativas de FHR-1 con enfermedades.

El trabajo es el resultado de una colaboración entre los grupos del CIB Margarita Salas de Santiago Rodríguez de Córdoba, Javier Cañada y Sonsoles Martín-Santamaría, el Servicio de Nefrología del Hospital Universitario de A Coruña, el Departamento de Inmunología de la Universidad Complutense y el Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre (imas12). Santiago Rodríguez de Córdoba y Javier Cañada son también miembros de CIBERER y CIBERES, respectivamente.

Referencia: The molecular bases for the association of FHR-1 with atypical hemolytic uremic syndrome and other diseases. Héctor Martin-Merinero, Marta Subías, Amaia Pereda, Elena Gómez-Rubio, Lucia Juana-López, Constantino Fernández, Elena Goicoechea de Jorge, Sonsoles Martin-Santamaría, Francisco Javier Cañada and Santiago Rodríguez de Córdoba. Blood. Mar 2:blood.2020010069. doi: 10.1182/blood.2020010069. Online ahead of print. PMID: 33651882