Descripción
La enfermedad de Lafora (LD, MIM 254780) es una patología neurodegenerativa fatal y la causa más frecuente de epilepsia mioclónica progresiva en los países del sur de Europa. La mayoría de los enfermos con LD fallecen antes de 10 años después del comienzo de la enfermedad tras evolucionar a un estado vegetativo terminal. LD se caracteriza por la presencia sistémica de depósitos intracelulares de una sustancia intensamente PAS positiva (llamados cuerpos de Lafora) de composición similar al glucógeno o la amilopeptina por lo que se ha sugerido que LD podría ser una patología relacionada con las glucogenosis. LD se hereda como un carácter autosómico recesivo. Se han identificado dos genes responsables de LD (EPM2A, 6q24 y EPM2B, 6p22.3) que codifican una proteína tirosina fosfatasa dual y una posible E3-ubiquitina ligasa denominadas laforina y malina, respectivamente. Los pacientes con defectos en uno u otro gen son indistinguibles fenotípicamente. Utilizando estrategias de doble híbrido, inmunoprecipitación y experimentos de co-localización hemos obtenido evidencia de que laforina interacciona con malina y con otras proteínas que forman parte de los complejos multiproteicos asociados a las partículas de glucógeno intracelulares, consolidando la idea de que laforina esta implicada en la regulación del metabolismo del glucógeno. Recientemente, en colaboración con los grupos de Joan Guinovart en el IRB del Parque Científico de Barcelona y de Pascual Sanz en el Instituto de Biomedicina de Valencia, hemos caracterizado cual es el papel de laforina y malina en el metabolismo del glucógeno. Estos estudios nos han permitido demostrar un mecanismo novedoso de regulación del metabolismo del glucógeno en el que el complejo formado por laforina y malina regula la degradación vía proteosoma de dos proteínas importantes en el metabolismo del glucógeno como son GS y PTG. Estos estudios explican la formación de los cuerpos de Lafora. Ademas, hemos establecido que la formación del complejo laforina-malina esta modulada por AMPK. Nuestros objetivos actuales pretenden definir nuevas dianas del complejo laforina-malina y establecer todos los aspectos que determinan la enfermedad de Lafora. Con este fin, estamos desarrollando una estrategia múltiple con aproximaciones genéticas, bioquímicas y de biología molecular y celular. Esperamos que los resultados de este proyecto continúen aportando datos sobre los procesos moleculares causantes de la patología y que este conocimiento permita delinear abordajes terapéuticos.
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