Identificados los mecanismos moleculares responsables del bloqueo de la autofagia y el efecto protector de la urolitina A en la degeneración macular asociada a la edad

Investigadores del Laboratorio de Autofagia del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas han presentado en un trabajo publicado en la revista Molecular Neurodegeneration el mecanismo molecular responsable del bloqueo de la autofagia en la degeneración macular asociada a la edad. La investigación también demuestra el papel neuroprotector de la urolitina A en el modelo murino de esta enfermedad.

La bajada de autofagia, el principal sistema de reciclaje celular, es uno de los rasgos clave del envejecimiento y su malfuncionamiento se ha asociado a enfermedades como la degeneración macular asociada a la edad (DMAE). Esta patología afecta a alrededor de 200 millones de personas en el mundo, y se espera que esta cifra se duplique para el 2040 debido al envejecimiento de la población. La DMAE se caracteriza por una degeneración progresiva de la macula, localizada en la región central de la retina y encargada de la visión a color y de alta resolución, que puede culminar en pérdida de la visión central.

Jiménez-Loygorri et al. han demostrado, utilizando un modelo farmacológico de DMAE en ratón, que el epitelio pigmentario retiniano (EPR; principal tipo celular afectado en la DMAE) sufre un grave bloqueo en la degradación de componentes intracelulares dañados vía autofagia. Esta alteración lleva a la acumulación de agregados de proteínas, membranas lipídicas con daño oxidativo y mitocondrias disfuncionales, causando un colapso intracelular que induce la muerte del EPR. El EPR provee aporte nutricional a todas las demás neuronas de la retina, incluidos los fotorreceptores, y esto acaba desembocando en pérdida de la visión, que también se observa en el modelo en ratones.

El estudio, que ha combinado ensayos funcionales y moleculares, permite concluir que este bloqueo de autofagia es debido a una permeabilización (formación de pequeños poros) en la membrana de los lisosomas, el orgánulo encargado de degradar y reciclar los desechos intracelulares.

Adicionalmente, los investigadores estudiaron el potencial neuroprotector de la urolitina A (UA), un compuesto natural obtenido a partir de metabolitos de la granada, en el modelo de DMAE. Estudios previos del laboratorio de Autofagia habían demostrado que la UA puede reducir la inflamación asociada a la edad gracias a su capacidad de inducir mitofagia, el reciclaje vía autofagia de mitocondrias dañadas o superfluas. Aunque la UA era capaz de restaurar e inducir mitofagia en el modelo de DMAE, manipulaciones genéticas demostraron que era prescindible para su efecto neuroprotector.

En el trabajo ahora publicado se demuestra que la UA también es capaz de promover el reciclaje de lisosomas dañados a través de un proceso llamado lisofagia, restaurando así el flujo autofágico y la homeostasis celular. Este proceso es mediado por la proteína SQSTM1/p62, que es capaz de reconocer los lisosomas dañados, marcarlos y señalar que deben ser reciclados. El tratamiento con UA promueve por tanto la supervivencia del EPR, la correcta función de los fotorreceptores y evita la pérdida de visión en el modelo murino de DMAE.

Este descubrimiento abre la puerta al uso de la UA para el tratamiento de enfermedades asociadas a la edad caracterizadas por daño lisosomal, como la DMAE o la enfermedad de Alzheimer.

Referencia: Urolithin A promotes p62-dependent lysophagy to prevent acute retinal neurodegeneration. Juan Ignacio Jiménez-Loygorri#, Álvaro Viedma-Poyatos, Raquel Gómez-Sintes, Patricia Boya# (2024) Molecular Neurodegeneration. DOI: https://doi.org/10.1186/s13024-024-00739-3

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