Identificado un nuevo compuesto sintético modulador de los microtúbulos a través del sitio de unión a la colchicina

Un trabajo publicado en la revista J. Med. Chem y realizado por el grupo del investigador J. Fernando Díaz en el Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CSIC) en colaboración con Pharmamar S.A. ha caracterizado un nuevo compuesto sintético, denominado PM534, de elevada actividad antitumoral demostrada tanto in vivo como in vitro, convirtiéndolo en un candidato potencial para el tratamiento de tumores refractarios.

La modulación de los microtúbulos es la estrategia farmacológica de amplio espectro más efectiva en la quimioterapia antitumoral. Actualmente las investigaciones en este campo se centran en reducir sus principales inconvenientes: la neurotoxicidad y la aparición de resistencias.

PM534 es un nuevo compuesto sintético derivado de un estudio de relación estructura-actividad sobre la molécula natural PM742, aislada de la esponja del orden Lithistida, familia Theonellidae, género Discodermia. PM534 se dirige al dominio completo de unión a la colchicina de la tubulina, cubriendo cuatro de los cinco centros del farmacóforo.

Lucena-Agell et al. demuestran que la afinidad nanomolar y alto tiempo de retención de PM534 producen una actividad antitumoral muy alta que anula eficientemente los dos mecanismos de resistencia a quimioterapia en las células, las bombas de desintoxicación y la sobreexpresión del isótopo de tubulina βIII. Además, PM534 induce una inhibición significativa del crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto en ratones de cáncer de pulmón no microcítico humano.

PM534 es un compuesto altamente efectivo, que ha demostrado ser eficaz y seguro en la evaluación preclínica. El compuesto se encuentra actualmente en su primera fase de ensayo clínico en humanos.

Referencia: PM534, an optimized target protein interaction strategy through the colchicine site of tubulin. Daniel Lucena-Agell, María José Guillén, Ruth Matesanz, Beatriz Álvarez-Bernad, Rafael Hortigüela, Pablo Avilés, Marta Martínez-Díez, Gema Santamaría-Nuñez, Julia Contreras, Iván Plaza-Menacho, Juan F. Giménez-Abián, María A. Oliva, Carmen Cuevas and J. Fernando Díaz. J. Med. Chem. 2024. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01775