Evasión inmunitaria a través del receptor Toll-like 4: el papel de los oligosacáridos del núcleo de los lipopolisacáridos atípicos de α2-Proteobacteria

Los lipopolisacáridos (LPS) juegan un papel fundamental en la infección bacteriana a través del reconocimiento por el receptor Toll-like 4 (TLR4). Algunos LPS atípicos de α-2 Proteobacterias pueden eludir la activación del sistema inmunitario impidiendo la formación del complejo TLR4 o perturbando la estabilidad del complejo. El grupo de la Dra. Sonsoles Martín Santamaría, del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB-CSIC), y el del Dr. Manuel Fresno en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM-CSIC), dirigieron la investigación para comprender los detalles atómicos y moleculares del reconocimiento molecular de TLR4/LPS, que se ha publicado en la revista Carbohydrate Polymers.

La estructura química del LPS, incluido el núcleo de oligosacáridos y la fracción lipídica A, puede verse muy influida por la adaptación y modularse para asegurar la protección de las bacterias, eludir la vigilancia inmunitaria o reducir las respuestas inmunitarias del huésped. La comprensión estructural de la señalización de los TLR es esencial para la modulación del sistema inmunitario innato en el control de la sepsis y la inflamación, durante la infección bacteriana.

Para avanzar en este conocimiento, los autores han empleado técnicas computacionales para caracterizar el reconocimiento molecular por TLR4 de LPS atípicos de diferentes miembros oportunistas de α2-Proteobacterias, incluyendo Brucella melitensis, Ochrobactrum anthropi, y Ochrobactrum intermedium, con diferentes actividades inmuno-estimuladoras. Matamoros-Recio et al. han combinado cálculos de docking, simulaciones de dinámica molecular y análisis energéticos con ensayos biológicos para desentrañar el papel de características químicas poco comunes de lípidos A, como la presencia de cadenas de ácidos grasos de cadena muy larga, muy raramente descrita, en la modulación de la hetero dimerización adecuada del complejo receptor TLR4. Además, se ha evaluado la influencia de los distintos núcleos de oligosacáridos, incluida la composición de azúcares y la carga neta, en la activación de TLR4.

"No podemos descartar que las peculiares estructuras del núcleo del lípido A, diferentes de los LPS típicos de bacterias Gram-negativas, puedan también dar lugar en algunos casos, a la formación de heterodímeros con TLR2 como hemos descrito en el LPS de O. intermedium" indicó la Dra. Martín Santamaría.  "A pesar de que los LPSs de O. anthropi y Bm-wadC pueden estabilizar el sistema (TLR4/MD-2)₂ más eficientemente que el LPS de O. intermedium, este LPS puede compensarlo a través de la hetero dimerización con TLR2, lo que podría explicar los resultados biológicos", añadió.

En conclusión, los resultados presentados en este trabajo indican claramente que la actividad biológica de los LPS y su relación con los TLR es más compleja de lo que generalmente se piensa. Así, no sólo la bien conocida interacción del lípido A con TLR4, que se ve afectada por el número y la longitud de las cadenas acilo, sino también sutiles diferencias en la estructura del núcleo del LPS afectan a la interacción TLR4/MD2, y a la homo- y hetero dimerización (con TLR2) de TLR4. Un conocimiento estructural profundo de la activación (y/o evasión) de los TLR podría ayudar a modular el sistema de inmunidad innata en el control de la sepsis, las enfermedades basadas en la inflamación y las vacunas contra el cáncer, entre otras aplicaciones terapéuticas relevantes.

Referencia: Immune evasion through Toll-like receptor 4: The role of the core oligosaccharides from α2-Proteobacteria atypical lipopolysaccharides. A. Matamoros-Recio, J. Merino, A. Gallego-Jiménez, R. Conde-Álvarez, M. Fresno, S. Martín-Santamaría. Carbohydrate Polymers (2023). https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2023.121094