Mutaciones de la proteína GFAP asociadas a la enfermedad de Alexander alteran el estado redox celular y potencian el daño oxidativo de los astrocitos

Un trabajo publicado en la revista Redox Biology por el grupo liderado por la Dra. Dolores Pérez-Sala en el Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CSIC)  ha demostrado cómo una mutación de la Proteína Ácida Fibrilar de la Glía (GFAP), característica de la enfermedad de Alexander, confiere a la proteína y a las células que la expresan, una mayor susceptibilidad al daño oxidativo. Este mutante provoca además daño mitocondrial y estrés oxidativo en las células.  El estudio sugiere que los daños oxidativos podrían contribuir a las alteraciones de los astrocitos características de esta enfermedad.

La GFAP es un componente esencial del citoesqueleto de los astrocitos, con múltiples funciones tanto en su organización estructural como en la posición y función de los orgánulos celulares. Mutaciones en esta proteína dan lugar a una grave enfermedad rara conocida como enfermedad de Alexander, para la que no existe tratamiento. Las mutaciones en GFAP alteran las funciones de los astrocitos comprometiendo su papel en la homeostasis cerebral, lo que da lugar a neurodegeneración. Sin embargo, se desconocen los mecanismos por los que ocurren estas alteraciones.

Viedma-Poyatos et al. han empleado modelos celulares para explorar las consecuencias de la expresión de proteínas GFAP mutantes. Los resultados del estudio muestran que la expresión de GFAP R239C, un mutante implicado en la enfermedad de Alexander, altera el estado redox celular y la función mitocondrial, potencia la formación de agregados intracelulares de proteína y aumenta la susceptibilidad de los astrocitos al daño oxidativo, sugiriendo que el estrés oxidativo puede constituir un factor patogénico.

El conocimiento detallado de los mecanismos subyacentes a la enfermedad de Alexander contribuirá al diseño de estrategias terapéuticas para el tratamiento de esta enfermedad.

Referencia: Alexander disease GFAP R239C mutant shows increased susceptibility to lipoxidation and elicits mitochondrial dysfunction and oxidative stress. Álvaro Viedma-Poyatos, Patricia González-Jiménez, María A. Pajares, Dolores Pérez-Sala. Redox Biol. 55, 102415. https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102415