Un vínculo entre los aminoácidos y las enfermedades comunes asociadas a la edad puede ayudar a predecir el riesgo personalizado

Una nueva publicación en Nature Medicine de la Dra. Aurora Gómez-Durán, investigadora recientemente incorporada al Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CSIC), muestra que las variantes del ADN mitocondrial (ADNmt) que definen los haplogrupos mitocondriales modifican los niveles de formil-metionina (fMet). Además, las variaciones en los niveles de este metabolito, necesario para iniciar la síntesis de proteínas dentro de la mitocondria, se han relacionado con diferentes patologías asociadas con la edad, principalmente cardiovasculares.

Las mitocondrias son orgánulos celulares presentes en todos los organismos complejos. Realizan una serie de funciones biológicas vitales, incluida la producción de alrededor del 90 por ciento de la energía que las células necesitan para funcionar. Las mitocondrias son únicas porque tienen su propio código genético, conocido como ADNmt, que es distinto del ADN contenido en el núcleo de cada célula del cuerpo de un organismo. El ADNmt se transmite de madre a hijo. Muchas enfermedades comunes, como la diabetes, las enfermedades cardíacas y la depresión, están influenciadas por mutaciones en el ADNmt.

Con el tiempo, la acumulación de mutaciones en el ADNmt conduce a distintos linajes en la población, conocidos como haplogrupos, con determinados rasgos particulares. Investigaciones previas demostraron que el haplogrupo Uk, que se encuentra en el 10 por ciento de la población europea, protege contra enfermedades como la enfermedad de Parkinson y el accidente cerebrovascular isquémico (EI).

Cai & Gómez-Durán et al. han analizado en este nuevo estudio dos conjuntos de datos a gran escala para buscar asociaciones entre variantes genéticas en el ADNmt y miles de rasgos moleculares comunes, como el recuento de células sanguíneas, proteínas plasmáticas y niveles de metabolitos, con el fin de comprender los mecanismos moleculares detrás de las asociaciones del ADNmt con enfermedades.

El análisis del conjunto de datos INTERVAL, que incluye información de 16.000 participantes, permitió a los investigadores identificar asociaciones significativas entre los niveles de fMet y variantes de ADNmt en haplogrupos Uk y H3.  El equipo verificó estas asociaciones utilizando modelos celulares y mostró que las variantes en el haplogrupo Uk modulan la síntesis y degradación de proteínas tanto en las mitocondrias como en el citoplasma a través de los niveles de fMet, y esto afecta a los procesos celulares más allá de la bioenergética mitocondrial. Al estudiar una cohorte de pacientes con accidente cerebrovascular isquémico, el equipo describió que los niveles de fMet eran más bajos en comparación con los de un grupo de control sano, lo que sugiere que parte del efecto protector del haplogrupo Uk de ADNmt puede atribuirse a la reducción del aclaramiento de proteínas mediado por fMet.

Adicionalmente, se procesaron los datos de EPIC-Norfolk, un estudio que ha analizado la salud de los participantes durante un período de 20 años, con objeto de determinar si las diferencias en fMet entre individuos estaban asociadas con una gama más amplia de enfermedades de aparición tardía. En contraste con el accidente cerebrovascular isquémico, los niveles más altos de fMet se asociaron con un mayor riesgo de enfermedades como la enfermedad renal y la insuficiencia cardíaca.

El estudio muestra el potencial de la fMet como biomarcador para predecir mejor el riesgo de un individuo de desarrollar una amplia gama de enfermedades comunes y abre el camino a la búsqueda de otras asociaciones significativas entre las variantes del ADNmt y otros rasgos genéticos asociados a las mismas. Adicionalmente, cabría considerar el ADNmt como un factor más al realizar el diagnóstico y administrar un tratamiento para las enfermedades asociadas con la edad.

El trabajo ha sido realizado en el Wellcome Sanger Institute, la Universidad de Cambridge, el European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI) y otros organismos colaboradores. 

Referencia: Mitochondrial DNA variants modulate N-formylmethionine, proteostasis and risk of late- onset human diseases. N. Cai*, A. Gomez-Duran*, E. Yonova-Doing, K. Kundu, A. I. Burgess, Z. J. Golder, C. Calabrese, M. J. Bonder, M. Camacho, R. A. Lawson, L. Li, C. H. Williams-Gray, ICICLE-PD Study Group, E. Di Angelantonio, D. J. Roberts, N. A. Watkins, W. H. Ouwehand, A. S. Butterworth, I. D. Stewart, M. Pietzner, N. J. Wareham, C. Langenberg, J. Danesh, K. Walter, P. M. Rothwell, J. M. M. Howson, O. Stegle*, P. F.  Chinnery*, N. Soranzo*. (2021) Nature medicine. https://www.nature.com/articles/s41591-021-01441-3.pdf

Más información:

Nota de Prensa del Welcome Sanger Institute: enlace.

Nota de Prensa en La Voz de Galicia: enlace.