Investigación
Análisis de horquillas de replicación en células silvestres y mutantes deficientes en la función de Rsp5Bul2 mediante la técnica de geles bidimensionales [Crédito de imagen: adaptada de Frattini et al. 2017 Molecular Cell]
10 Nov 2017
Acrobacias de la cohesina protegen la estabilidad estructural de las horquillas de replicación
Un mecanismo novedoso que garantiza la protección de las horquillas de replicación, las estructuras en las que se sintetiza el ADN, ha sido descubierto por el grupo de Replicación del ADN e Integridad Genómica liderado por el Dr. Rodrigo Bermejo en el CIB.
El ADN contiene la información genética y se encuentra organizado en estructuras de orden superior llamadas cromosomas. Para que se pueda llevar a cabo la división celular, el ADN que conforma los cromosomas ha de ser duplicado a la vez que se protege su integridad estructural. No obstante, problemas durante la replicación pueden conducir a la formación de roturas del ADN y alteraciones cromosómicas que subyacen los estadios iniciales del desarrollo de cáncer.
El estudio revela la existencia de un mecanismo que coordina la función del complejo de mantenimiento estructural de cromosomas, denominado cohesina, con la progresión de horquillas de replicación. El complejo cohesina forma un anillo molecular que se asocia a los cromosomas y abraza las moléculas de ADN recién replicadas para asegurar una correcta transmisión a las células hijas.
Combinando aproximaciones genéticas, genómicas y de biología molecular punteras el equipo ha descubierto que, al ser abordados por horquillas de replicación, los anillos de cohesina son ubiquitinados (por la ligasa Rsp5Bul2) lo que conlleva su movilización (por parte de la segregasa Cdc48 y el factor asociado a cohesina Wpl1) logrando así el atrapamiento de las moléculas de ADN hijas y estabilizando estructuralmente los cromosomas en formación. Si este mecanismo no funciona correctamente, las horquillas de replicación no pueden duplicar adecuadamente el ADN y tienen lugar cambios en la información genética.
El descubrimiento el grupo del Dr. Bermejo contribuye a la compresión de los motivos por los que mutaciones en cohesina se asocian al desarrollo de un elevado número de cánceres.
Referencia: Cohesin ubiquitylation and mobilization facilitate stalled replication fork dynamics. Camilla Frattini, Sara Villa-Hernández, Grazia Pellicanò, Rachel Jossen, Yuki Katou, Katsuhiko Shirahige, Rodrigo Bermejo. Molecular Cell (2017) DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2017.10.012
Nota del prensa del CSIC disponible aquí.