Descripción
La alkaptonuria (AKU) es una enfermedad autosómica recesiva con interés tanto médico como histórico. AKU fue la primera enfermedad que se interpretó según las Leyes de Mendel (Garrod, 1902). En 1996, clonamos el gen humano HGO y demostramos que era el gen causante de la alcaptonuria identificando dos familias con esta enfermedad en la que los pacientes eran homocigotos o heterocigotos para las mutaciones perdida de función P230S y V300G. Más adelante secuenciamos completamente el gen humano HGO y encontramos numerosas mutaciones en este gen en pacientes de todo el mundo. En años recientes hemos analizado los aspectos bioquímicos de la proteína codificada por el gen AKU y determinado la estructura cristalina de la enzima HGO. Todo ello nos ha proporcionado el contexto en el que analizar las bases estructurales de las mutaciones AKU. El análisis y caracterización de polimorfismos intragénicos del gen HGO nos ha proporcionado un conocimiento general de la variabilidad en el locus HGO en la población AKU y en la población normal, lo que ha sido extraordinariamente útil para la identificación de los alelos AKU y el estudio de su migración a lo largo de la historia reciente de las distintas poblaciones. El análisis de mutaciones y polimorfismos en alcaptonuria reveló también que el motivo de secuencia CCC (o GGG) es un hot spot de mutación en el gen HGO y datos recientes sugieren que un aumento en la frecuencia mutacional en HGO asociado a tripletes CCC podría haber contribuido a la elevada frecuencia de AKU en Europa Central. Dentro de este apartado de metabolopatías, también hemos clonado los genes responsables de la 3-metilcrotonilglicinuria y llevado a cabo estudios epidemiológicos y funcionales.
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