Descripción

La metástasis es el paso final de la transformación maligna, siendo responsable del desenlace mortal en los pacientes con cáncer. En años anteriores, nuestro laboratorio ha investigado diferentes proteínas y vías implicadas en la colonización hepática durante la metástasis del cáncer colorrectal. Hemos demostrado que CDH17, IL13Rα2 y SOSTDC1 son mediadores clave para la adhesión, migración celular y colonización metastática. Además de la CDH17, otras cadherinas RGD  como la VE-cadherina (CDH5) y, probablemente, CDH6, desempeñan un papel crítico en la activación de la vía de la integrina α2β1 en otros tipos de cáncer y metástasis como melanoma o cáncer de mama. Anticuerpos monoclonales (AMs) específicos para el motivo RGD de la CDH17 inhibieron el “homing”, colonización y metástasis en cáncer colorrectal y melanoma. Por otro lado, hemos caracterizado la vía de la IL-13 /IL13Rα2 en la metástasis de cáncer colorrectal y diseñado un péptido terapéutico capaz de inhibir la unión y señalización de IL-13 a través de IL13Rα2, consiguiendo aumentar significativamente la supervivencia de ratones a la metástasis. Finalmente, datos preliminares indican que la proteína secretada SOSTDC1, un inhibidor de BMP4, ejerce un impacto significativo en la tumorigénesis y la metástasis del cáncer colorrectal.

Este nuevo proyecto pretende i) investigar en profundidad las bases moleculares del papel de CDH17 en metástasis, ii) estudiar su relación con la via Wnt/β-catenina, transición epitelio-mesénquima y  pluripotencialidad, iii) identificar los mecanismos terapéuticos utilizados por los AMs específicos de cadherinas RGD, iv)  investigar la aplicación de estos AMs a otros tumores sólidos que presentan diseminación a órganos diferentes (metástasis ósea) y v) enfermedades cardiovasculares.  Respecto a IL13Rα2, proponemos i) investigar el uso del péptido D1 de IL13Rα2 en otros tumores que sobreexpresan este receptor como glioblastoma (GBM) o cáncer de ovario, el diseño de formulaciones terapéuticas para superar la barrera hematoencefálica en GBM, ii) analizar la vía de señalización de IL13Rα2 y su red de proteínas asociadas en GBM (PTP1B) y iii) determinar el papel potencial y la relevancia de PTP1B, Tenascina, Jagged 1 y la integrina α2β1 como dianas terapéuticas en la invasión de GBM. Finalmente, estudiaremos la asociación de SOSTDC1 con BMP 4 y ALCAM y su función en la metástasis de cáncer colorrectal. Este es un proyecto con un elevado componente translacional que también generará conocimiento básico sobre nuevas proteínas y vías implicadas en la metástasis del cáncer. El proyecto presenta  un gran potencial para identificar nuevas dianas terapéuticas  y biomarcadores asociados, para la transferencia de tecnología y para el desarrollo de fármacos aplicados a la terapia del cáncer.

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