Los péptidos antibióticos eucarióticos (PAEs) son componentes de la inmunidad innata, que actúan como una primera barrera de defensa frente a la invasión por patógenos. A pesar de la amplia heterogeneidad de su estructura primaria, la mayoría de ellos comparte un elevado carácter catiónico, así como la adopción de estructuras secundarias anfipáticas, ya espontáneas o inducidas tras el contacto con el patógeno. El mecanismo letal de los PAEs difiere de la clásica inhibición funcional de un determinado sistema esencial en la viabilidad del  patógeno, típico a la mayoría de los antibióticos actuales, sino en la perturbación de la estructura de membrana con pérdida de su funcionalidad como barrera de impermeabilidad, lograda mediante la interacción de estequiométrica de dichos péptidos catiónicos con los fosfolípidos aniónicos expuestos en la cara externa de la membrana plasmática. Dicha característica es típica de procariotas y eucariotas inferiores, pero está ausente en los superiores. Una etapa posterior de dicho mecanismo, implica la formación de un poro mixto péptido fosfolípido, cuya estabilidad determina si el mecanismo básico letal se basa exclusivamente en la permeabilización de membrana con pérdida de los gradientes iónicos y homeostasis intracelular (estabilidad de poro elevada), o es una estructura transitoria de la penetración del péptido en el interior celular, con posterior actuación sobre la diana específica para cada PAE (formación de poro inestable). Por otra parte, además de su función como agentes antiinfecciosos primarios, existe una evidencia creciente de la actuación de determinados PAEs en la señalización y activación de células del sistema inmune. Su interés farmacológico reside en la extremadamente baja inducción de resistencias frente a los mismos.

Las líneas de actuación del grupo se han centrado en :
1.a .- Actuación de PAEs sobre Leishmania.
 Se han continuado los estudios sobre el efecto leishmanicida de péptidos híbridos cecropina A-melitina, en colaboración con el Prof. David Andreu (U. Pompeu Fabra). Las conclusiones obtenidas son:
i).- Hay un efecto letal directo medido por permeabilización de la membrana plasmática, incluso con análogos activos de tan sólo 11 residuos.
ii).- En macrófagos infectados, el mecanismo letal se basa en la inducción de la expresión de la óxido nítrico sintasa 2. Mediante patch-clamp (Dra C.Valenzuela Instituto de Farmacología UCM-CSIC) y estudio de la permeabilidad de la membrana plasmática mediante sondas fluorescentes dependientes del potencial, se ha demostrado la permeabilización transitoria de la membrana del macrófago como base de la actuación de dicho péptido. El mecanismo ha sido validado con macrófagos de ratones knock-out en NOS2 y extendido a PAEs propios del ratón, como nuevo mecanismo de señalización  inmune por PAEs con relevancia fisiológica (Prof M. Fresno, CBM, Prof Mª Teresa Miras, UCM).
iii).- La administración de dichos péptidos en perros con infección natural de Leishmania disminuye la tasa de parásitos circulantes, demostrando su aplicación farmacológica (Dr. J Alberola, UAB). Se encuentra en desarrollo la optimización farmacológica de dicho efecto en modelos animales de leishmaniasis visceral, en cooperación con el grupo de leishmaniasis del  Centro Nacional de Microbiología (ISCIII).
            Otros péptidos cuyo diseño y mecanismo de acción leishmanicida han sido estudiados son magaininas y temporinas, ambos de anfibios. Actualmente dichos estudios se han extendido a péptidos penetrantes de células, tanto naturales como de diseño, como nuevos agentes antiinfecciosos, ya por su acción directa sobre una diana determinada o como agentes lanzadera para otros fármacos

1.b.-Actividad de péptidos antibióticos sobre bacterias Gram negativas de interés clínico
Acinetobacter baumannii actúa como patógeno oportunista, y de alta peligrosidad en pacientes inmunodeprimidos por su alta capacidad de inducción de resistencias, incluyendo polimixina, el último fármaco universalmente eficaz contra Acinetobacter.
Polimixina y los péptido antibióticos cecropina A-melitina muestran pequeñas diferencias en sus respectivos mecanismos de acción sobre Acinetobacter que permite la explotación de los últimos frente a cepas resistentes a polimixina . Se ha demostrado la efectividad de dichos péptidos sobre aislados clínicos de Acinetobacter resistentes a polimixina, causada por la modificación del lipopolisacárido (colaboración con Dr. J. Pachón H.U. Virgen del Rocío, Sevilla). Las bases moleculares de tal diferencia son la mayor afinidad de los péptidos cecropina A-melitina hacia el LPS de las cepas resistentes. Actualmente, colaboramos en la elucidación e las bases moleculares de dicha resistencia dentro de un consorcio establecido y subvencionado por un proyecto FIS

Se ha iniciado una colaboración con el Dr. F. Larcher (CIEMAT) para la posible aplicación clínica de péptidos antibióticos naturales mediante terapia génica y de nuevos modelos farmacológicos de leishmaniasis cutánea en ratones humanizados