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El grupo de Biología Estructural de las Interacciones Huésped-Patógeno se centra en la comprensión de las interacciones proteína-proteína que median la comunicación entre los seres humanos y las comunidades bacterianas a las que estamos continuamente expuestos. Estas interacciones a menudo involucran patógenos bacterianos, que intentan evadir la vigilancia constante de la inmunidad innata humana y, específicamente, la rama activada del sistema del complemento. Nuestro grupo estudia otros procesos que son vitales para la supervivencia celular bacteriana en el cuerpo humano, así como en reservorios ambientales, incluyendo enzimas del metabolismo de azúcares y aminoácidos y la movilización y el tráfico de azufre. Con este objetivo, utilizamos una combinación de técnicas avanzadas de producción de proteínas, difracción de rayos X, métodos bioquímicos, biofísicos y de química computacional para analizar instantáneas de las interacciones de los complejos proteicos, así como su comportamiento dinámico asociado, ambos subyacen en los resultados funcionales de esas interacciones.

Como resultado de nuestra participación en los consorcios europeos ComplexINC y Complemento I (CM), recientemente hemos cofundado una empresa biofarmacéutica,, Abvance, para ofrecer medicamentos innovadores basados en anticuerpos para el tratamiento de trastornos inmunológicos, enfermedades inflamatorias y neurodegenerativas.

El grupo de Biología Estructural de Interacciones Huésped-Patógeno participa en la  Interdisciplinary Platform (PTI) “Global Health” del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC). Nuestro laboratorio está trabajando en dos proyectos de investigación, DeCOV-DT y DALI5, dirigidos al desarrollo de anticuerpos terapéuticos y diagnósticos, y biológicos específicos para la prevención del daño pulmonar agudo inducido por COVID-19. Con el proyecto TwinKidz (CPP2022-009838) estamos desarrollando junto con Abvance y la Fundación para la Invest. Biomédica del Hospital Univ. 12 de Octubre una molécula para el diagnóstico por imagen médica de la enfermedad renal.

Sistema Complementario De La Inmunidad Innata

Las interacciones que ocurren en la interfaz entre el huésped humano y los innumerables microorganismos con los que entramos en contacto diariamente constituyen un tema de profunda importancia, tanto a nivel biológico fundamental como en un área de creciente interés médico. El sistema del complemento de la inmunidad innata constituye una de las primeras barreras de defensa contra patógenos. El sistema del complemento incluye proteínas solubles y asociadas a membranas que monitorean la sangre y los líquidos intersticiales de los tejidos en busca de patógenos, células apoptóticas y complejos inmunes. Los patógenos han evolucionado un arsenal molecular sofisticado que les permite escapar de la vigilancia del sistema del complemento, una estrategia conocida como inmunoevasión. En este contexto, nos enfocamos en elucidar las estructuras y detalles mecanísticos de los componentes del sistema del complemento y sus complejos proteicos con factores de virulencia con propiedades inmunoevasivas.

Interacciones Proteicas En El Corazón De La Defensa Contra Patógenos

El componente central del sistema del complemento es una gran proteína multidominio llamada C3, una de las proteínas más abundantes en la sangre y un actor central en la defensa del sistema inmune innato. Cuando el complemento se activa en la superficie de los patógenos, C3 sufre una serie de transformaciones que conducen a la unión covalente de miles de moléculas de C3 activadas en la superficie del patógeno (opsonización). La principal proteína de unión o opsonina es iC3b, una de las moléculas de C3 activadas con una organización estructural radicalmente diferente. La deposición de C3 ocurre tan rápido y de manera tan completa que en minutos el patógeno está rodeado por un laberinto de moléculas de iC3b. iC3b es reconocido por CR3, un receptor de superficie celular presente en la mayoría de las células inmunitarias, incluidos los macrófagos y neutrófilos responsables de eliminar patógenos por fagocitosis. La estructura del complejo entre iC3b y el dominio αI de CR3 (Figura abajo) ilustra cómo la estructura modular de iC3b juega un papel crucial en la creación de las superficies requeridas para la unión de CR3 (Fernández et al. Nat Comm 2022). Dado que iC3b está unido a la superficie del patógeno y CR3 a la superficie de la célula inmunitaria, el complejo modela las densas interacciones célula-célula requeridas para el reconocimiento y destrucción eficientes de patógenos por el sistema inmune.

 

 

Factores Inmunoevasivos Bacterianos Contra El Sistema Del Complemento Humano

GAPDH, una enzima glucolítica esencial central para el metabolismo del carbono y la energía, destaca como una proteína multifuncional con la capacidad de funcionar como un factor de virulencia (Fernandez et al. Sem Cell Dev 2019). En este papel patogénico, GAPDH puede unirse a varios factores del complemento humano, interfiriendo así con las barreras de defensa naturales establecidas por la inmunidad innata humana. Nuestro grupo ha contribuido a establecer el papel inmunoevasivo de la GAPDH bacteriano en varios patógenos Gram-positivos (por ejemplo, S. pyogenes, A. vaginae, C. perfringens) (Querol et al. Front Microbiol 2018, 2019). Más recientemente, hemos establecido que la GAPDH de Leptospira interrogans, la bacteria Gram-negativa responsable de una de las zoonosis más importantes, la leptospirosis, también puede secuestrar C5a. Estos estudios han abierto el camino para el descubrimiento de nuevos agentes antimicrobianos diseñados para interrumpir la interacción entre GAPDH y la anafilotoxina C5a y C3. Aumentar nuestra comprensión de estos procesos a nivel atómico es crucial para el desarrollo de posibles tratamientos contra enfermedades infecciosas bacterianas.

 

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Mejora de Métodos para la Producción de Moléculas Terapéuticas

Nos interesa el desarrollo y la mejora de nuevas tecnologías y herramientas de producción para biológicos proteicos complejos utilizando metodologías de expresión en levaduras y otros sistemas de expresión eucarióticos. El objetivo final de estos kits de herramientas, incluyendo dos kits basados en levaduras desarrollados en nuestro laboratorio, es facilitar la producción a micro y gran escala de biológicos proteicos de alta calidad para el descubrimiento de fármacos y como biofármacos. El conocimiento generado llevó a la creación de la empresa spin-off Abvance.

Metabolismo De Carbohidratos Y Aminoácidos

La extensa red metabólica que sustenta a los organismos y comunidades bacterianas y fúngicas (comensales y patógenas) contiene un impresionante repertorio de enzimas capaces de sintetizar y metabolizar aminoácidos, carbohidratos y azufre. En esta línea: i) El tráfico de azufre es importante para la aptitud celular y los organismos han desarrollado sistemas complejos de proteínas que interaccionan con la tarea de movilizar átomos de azufre desde el aminoácido L-cisteína en forma de persulfuros altamente reactivos (-S-S-). Establecimos el mecanismo de reacción para la transferencia de átomos de azufre a través de interfaces proteína-proteína (Fernandez, et al. ACS Catal 2017); ii) También nos enfocamos en la síntesis de novo de nucleótidos de pirimidina estudiando el todavía controvertido mecanismo de reacción de la síntesis del precursor OMP catalizada por OPRT. Estas son reacciones vitales conservadas entre todas las divisiones de la vida (Roca et al. ACS Catal 2021); iii) Usamos peroxidasas de levadura como modelo de los mecanismos de resistencia de las levaduras patógenas al estallido oxidativo fagocítico (Gómez et al. Free Rad Biol Med 2019).

 

Fernandez FJ, Vega MC  [2024]. Decoding anaphylatoxins: unveiling the molecular mechanisms of complement receptor activation and signaling. Trends in Biochemical Sciences TIBS. doi.org/10.1016/j.tibs.2024.01.001

Fernández FJ, Querol-García J, Navas-Yuste S, Martino F, Vega MC  [2024]. X-Ray Crystallography for Macromolecular Complexes. Advanced Technologies for Protein Complex Production and Characterization. doi:10.1007/978-3-031-52193-5_9

Santos-López J, Gómez S, Fernández FJ and Vega MC  [2024]. Protein-Protein Binding Kinetics by Biolayer Interferometry. Advanced Technologies for Protein Complex Production and Characterization. doi: DOI : 10.1007/978-3-031-52193-5_6

Serrano I, Luque A, Ruiz-Cerulla A, Navas S, Blom AM, Rodríguez de Córdoba S, Fernández FJ, Vega MC, Rodríguez-Moranta F, Guardiola J, Aran JM  [2023]. C4BP(β-)-mediated immunomodulation attenuates inflammation in DSS-induced murine colitis and in myeloid cells from IBD patients. Pharmacological Research 197:106948. doi:10.1016/j.phrs.2023.106948

Santos-Lopez J, de la Paz K, Fernandez FJ and Vega MC  [2023]. Structural biology of complement receptors. Front. Immunol. 14:1239146. doi: 10.3389/fimmu.2023.1239146

Navas-Yuste S, de la Paz K, Querol-García J, Gómez S, Rodríguez de Córdoba S, Fernández FJ, Vega MC.
 [2023]. 
The structure of Leptospira interrogans GAPDH sheds light into an immunoevasion factor that can target the anaphylatoxin C5a of innate immunity. Front Immunology 14:1190943. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1190943

Rossi E, Pericacho M, Kauskot A, Gamella-Pozuelo L, Reboul E, Leuci A, Egido-Turrion C, El Hamaoui D, Marchelli A, Fernández FJ, Margaill I, Vega MC, Gaussem P, Pasquali S, Smadja DM, Bachelot-Loza C, Bernabeu C.  [2023]. Soluble endoglin reduces thrombus formation and platelet aggregation via interaction with αIIbβ3 integrin. J Thromb Haemost. Mar 27: S1538-7836(23)00254-4. doi: 10.1016/j.jtha.2023.03.023

Serrano I, Luque A, Mitjavila F, Blom AM, Rodríguez de Córdoba S, Vega MC, Torras J and Aran JM  [2022]. The Hidden Side of Complement Regulator C4BP: Dissection and Evaluation of Its Immunomodulatory Activity. Front. Immunol. 13:883743. doi: 10.3389/fimmu.2022.883743

Fernández FJ*, Santos-López J, Martínez-Barricarte R, Querol-García J, Martín-Merinero H, Navas-Yuste S, Savko M, Shepard WE, Rodríguez de Córdoba S, Vega MC*  [2022]. The crystal structure of iC3b-CR3 αI reveals a modular recognition of the main opsonin iC3b by the CR3 integrin receptor. Nat. Comm. DOI: 10.1038/s41467-022-29580-2

Mateu-Borrás M, González-Alsina A, Doménech-Sánchez Q, Querol-García J, Fernández FJ, Vega MC, Albertí S  [2022]. Pseudomonas aeruginosa adaptation in cystic fibrosis patients increases C5a levels and promotes neutrophil recruitment. Virulence 13(1), 215-224. doi.org/10.1080/21505594.2022.2028484

 

Fondos

Toward a complete simulation environment for complement associated pathologies physiologies: inspired pharmacokinetics/pharmacodynamics digital twins and artificial intelligence-assisted digital pathology (TwinKidz) 2023-2026.  PI:  M. Cristina Vega

El Sistema de Complemento en Salud y Enfermedad COMPLEMENTOIII-CM (P2022/BMD-7278) 2022-2026 Coordinación - PI: M. Cristina Vega

Red de Investigación Temática del Complemento en Salud y Enfermedad  COMPLEMENTO (RED2022-134750-T) 2023-2024. Coordinación - PI:  M. Cristina Vega 

Ultra-precision medicine for renal dense deposit disease U4DD (PDC2022-133713-I00) 2022-2024 PI: M. Cristina Vega

Development of COVID19 targeted therapeutic and diagnostic tools DeCOV-DT (CSIC PIE 202020E295)
2020-2023
PI: M. Cristina Vega

Antibodies as therapeutic agents for the prevention of coronavirus-induced acute lung injury DALI5 (CSIC PIE CSIC-COV19-206)
2020-2021
PI: M. Cristina Vega, Santiago Rodríguez de Córdoba

Sistema de Complemento en Salud y Enfermedad (S2017/BMD-3673), Comunidad de Madrid
2018-2021

Complemento en Salud y Enfermedad (SAF2016-81876-REDT), Red de Excelencia, MINECO
2017-2019

Caracterización Bioquímica, Estructural y funcional del supresor de tumores p51 binding protein 1 (TP53BP1) (SAF2014-59993-JIN), Proyectos I+D+i para Jóvenes Investigadores, MINECO
2016-2018
PI: Fabrizio Martino

Healing complement C3-associated diseases (SAF2015-72961-EXP)
MINECO, EXPLORA Programme
2017-2018
PI: M. Cristina Vega

Development of new glycostructures with anti-infectious activity: Gram-positive bacteria and Dengue virus (CTQ2015-66206-C2-2-R)
MINECO, RETOS Programme
2016-2018
PI: M. Cristina Vega

Structural Biology of Host-Pathogen Interactions (20160E064)
CSIC, PIE Project
2016-2019
PI: M. Cristina Vega

New Technologies and Production Tools for Complex Protein Biologics (ComplexINC, 279039)
EU, FP7-HEALTH-2011
2011-2016
PI: M. Cristina Vega

Molecular structural basis of the dense deposit disease (DDD) caused by mutation in C3 and therapeutic opportunities (PI-121667)
ISCIII, FIS
2013-2016
PI: M. Cristina Vega

Biology and physiopathology of the complement system (S2010/BMD-2316)
Comunidad de Madrid
2012-2015

 

CSIC          Gobierno de España     Comunidad de MadridUE

 

 

Becas y Ofertas de Empleo

 

Más información

PRINCIPAL INVESTIGATOR

Vega, Maria Cristina

B.Sc. 1992 in Organic Chemistry Dpt. of the Chemistry Faculty (UB) in Barcelona.

Ph.D. 1997 in Structural Biology from UPC and CID-CSIC in Barcelona.

Postdoctoral fellow at EMBL-Heidelberg and EMBL-Hamburg, Germany.

Ramón y Cajal scientist in 2004 at IBMB-CSIC.

Group Leader at CIB-CSIC since 2008.

Co-founder of Abvance

 

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Books and collections

 

  • Edition of a new book on advanced methodologies for protein complex production using a variety of expression hosts and systems, which was published by Springer in spring of 2016. With > 110K downloads in early 2019, the volume is entitled Advanced Technologies for Protein Complex Production and Characterization and belongs in the Advances in Experimental Medicine and Biology (vol 896).
  • Co-edition of a special volume in Seminars in Cell and Development with Prof. JR Regueiro entitled "Complement in Leucocyte Development and Function" (vol 85).
Covers